[发明专利]新的中间体,从中制备大环内酯类抗生素试剂的方法

权利要求书

1.一种适合用于合成克红霉素的由下式(III)所示的红霉素A 9-O-苯并二硫杂环戊烷肟中间体，该中间体通过将红霉素A 9-肟或其盐酸盐与1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(BDTF)反应来制备：

其中，Y₁和Y₂是氢原子或三甲基甲硅烷基。

2.权利要求1的中间体，其中将上式(III)的化合物(Y₁和Y₂为三甲基甲硅烷基)在含有5-10重量份丙酮和1-5重量份水的混合溶剂中结晶，并且所得的含有所说式(III)化合物的晶体溶剂合物与丙酮之比为2∶1。

3.一种式(I)所示克红霉素的制备方法，包括以下步骤：

1)将下式(II)的红霉素A 9-肟或其盐酸盐与1.0-1.2当量的1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(BDTF)在1.0-2.0当量吡啶的存在下于质子惰性非极性有机溶剂中反应，形成下式(III)′的红霉素A 9-O-BDT肟衍生物，该衍生物中的肟基团被苯并二硫杂环戊烷(BDT)基团保护，如以下反应路径所示：

其中，MC是二氯甲烷，

2)将上述步骤1)合成的式(III)′化合物与3.0-5.0当量的六甲基乙硅氮烷(HMDS)在诸如氯化铵、盐酸吡啶、吡啶或对甲苯磺酸盐的盐的存在下反应，形成式(V)所示的2′-O，4″-O-双三甲基-甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT衍生物，如以下反应路径所示：

3)用2.0-3.0当量的甲基碘在强碱的存在下于质子惰性极性溶剂中将上述步骤2)合成的式(V)化合物的6-OH基团甲基化，形成下式(VII)的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-6-O-甲基-红霉素A 9-O-BDT 肟衍生物，如以下反应路径所示：

4)将上述步骤3)合成的式(VII)化合物脱保护，形成下式(I)BSDA化合物，如以下反应路径所示：

5)将上述步骤4)合成的式(I)BDSA化合物在一种无机盐存在下于水或者水与水可溶混的有机溶剂的混合溶剂中搅动，然后过滤形成以下路径所示的式(I)克红霉素：

4.权利要求3的方法，包括向红霉素A 9-肟或其盐酸盐添加六甲基乙硅氮烷(HMDS)形成式(IV)所示2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9肟衍生物的步骤，以代替上述的步骤1)，和将所说式(IV)的2′-O，4″-O-双三甲基甲硅烷基-红霉素A 9-肟衍生物在吡啶的存在下于质子惰性有机溶剂中与BDTF反应，形成式(V)所示的2′-O，  ″-O-双三甲基甲硅烷基红霉素A 9-O-BDT肟衍生物的步骤，以代替上述的步骤2)，如以下反应路径所示：

5.权利要求3的方法，其中上述步骤3)的甲基化是在-5至5℃下通过使用质子惰性极性溶剂如DMF或DMSO、所说质子惰性极性溶剂与THF的1∶1混合物或所说质子惰性溶剂、THF与非极性有机溶剂如异丙醚或叔丁基甲基醚的2∶2∶0.3混合物中完成的，其中溶剂的量为式(V)化合物的5-10倍，用1.0-3.0当量的强碱如KOH、烷氧化物和NaH以及2.0-3.0当量的甲基碘作为甲基化剂在0-2.5当量的Et₃N存在下进行30分钟至2小时反应。

6.权利要求3的方法，其中上述步骤5)中的可溶混有机溶剂是甲醇或乙醇。

7.权利要求3的方法，其中步骤4)的脱保护是通过使用1.0-3.0当量的甲酸和4.0-8.0当量的NaHSO₃、Na₂S₂O₄、Na₂S₂O₅或Na₂SO₃在5-10重量份的乙醇和水1∶1混合物中完成的，并且在结晶之前冷却至室温。

8.权利要求3的方法，其中上述步骤5)的中和步骤是通过制备上述式(I)BDSA化合物的溶液，并且向所说的溶液添加3-5重量份含有1-2重量份无机盐的溶剂来完成，其中所说的式(I)BDSA化合物的溶液通过将1重量份所说化合物与10-20重量份水或者与5-10重量份水和5-10重量份甲醇或乙醇的1∶1混合物混合。