[发明专利]内皮细胞促生长素抑制素受体的选择性处理无效
| 申请号： | 99811513.4 | 申请日： | 1999-09-01 |
| 公开（公告）号： | CN1320042A | 公开（公告）日： | 2001-10-31 |
| 发明（设计）人： | Y·希桑;A·布昌;J·G·莱维;P·M·C·玛佳隆 | 申请（专利权）人： | 不列颠哥伦比亚大学;QLT公司 |
| 主分类号： | A61K38/31 | 分类号： | A61K38/31;A61P5/02;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人： | 黄革生 |
| 地址： | 加拿大不列*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 内皮 细胞 生长素 抑制 受体 选择性 处理 | ||
发明领域
本发明涉及选择性的肽和非肽类的促生长素抑制素受体激动剂治疗性应用的领域。
发明背景
促生长素抑制素(Somatostatin,SS)是内源性环肽，有28和14个氨基酸两种主要的天然分子形式(分别为SS28和SS14,SS最初被描述为生长调节素释放抑制因子，因此在有些文献中依然被称为SRIF)。在多种生理系统中SS具有不同的作用，但主要是抑制作用，通过直接作用于细胞功能或作为一种刺激因子的拮抗剂(Coy等，1993,J.Pediatric Endocrinol6:205)。SS对生理过程影响的多重性反映了它在体内的广泛分布和多个SS受体亚型的存在。
SS的效应由SS受体家族(SSTR)转导，其中的5个(SSTR1-SSTR5)已被克隆(Coy等，1993，同上)。基于相对序列相似性和对SS类似物的亲合性，这些受体可被分为两个亚群(Hoyer等，1995,TrendsPharmacol Sci16:86)。第一个亚群由SSTR2,SSTR3和SSTR5组成。第二个亚群包含SSTR1和SSTR4。部分是由于对SSTR、特别是对SSTR2具选择性的SS类似物的可用性，第一个受体亚群的生理学已经被更彻底的定性。已知全部5种SSTR有一些共同的机理性特征，例如已经证实所有5种都与G蛋白偶联并调节细胞内cAMP的水平，这部分是通过Gi的激活完成的(Patel等，1994,Biochem.BilphysRes.Commun.198:605)。
在体内SS半寿期非常短，导致它不适用于多种治疗。为了治疗方面的应用，已鉴定了许多SS短肽类似物，尤其是SSTR的第一亚组的激动剂(见，例如1984年11月27出版的U.S．专利4,485,101；1990年2月27出版的4,904,642；1992年9月15出版的5,147,859；1995年4月25出版的5,409,894；1997年1月28出版的5,597,894；和下述国际专利公开：1997年1月16日的WO97/01579和1997年12月18的WO97/47317；全部在此引用作为参考)。
其中特征研究最为透彻的SSTR肽激动剂是Octreotide(SandozLtd.,Basel,Switzerland)和angiopeptin(有时也称为BIM23014)。Octreotide被认为是SSTR2选择性的激动剂(Yang等，1998,PNASUSA95:10836)。angiopeptin被认为是一种SSTR2/SSTR5的选择性激动剂(Alderton等，1998，英国药理学杂志(Br.J.Parmacol)124(2):323)。U.S．专利号5,750,499(Hoeger等,1998年5月12日出版，在此引用作为参考)公开了其中声称为是第一种SSTR1选择性激动剂(也见于Liapakis等，1996.The J.of Pharmacology andExperimental Therapeutics276(3)1089，在此引用作为参考)，其中的一种被证实为des-AA1,2,5[DTrp8,LAamp9]SS(即脱氨基酸1,2,5[Dtryptophan8,N-对异丙基-4-氨甲基-L-苯丙氨酸9]SS，此处简写为“SSTR1′499激动剂”)。
通过应用组合化学的方法，发现了许多非肽类的促生长素抑制素受体亚型选择性激动剂(Rohrer等，1998，科学(Science)282:737，在此引用作为参考)。Rhorer等(同上)鉴定的激动剂中，包括有SSTR1和SSTR4的选择性激动剂。Rhorer等(同上)也公开了SS14与SSTR受体结合的表观抑制常数(Ki)(如表1所示)，并公开了计算SSTR选择性激动剂的常数的方法。Rhorer等(同上)指出其中公开的SSTR1和SSTR4激动剂是无生理活性的，原因在于它们在模型系统中不能抑制生长激素、胰高血糖素或胰岛素的释放。相反，其中公开了一种SSTR2激动剂具有强的抑制生长激素，胰高血糖素和胰岛素分泌的效果。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于不列颠哥伦比亚大学;QLT公司，未经不列颠哥伦比亚大学;QLT公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
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