[发明专利]用aP2抑制剂和组合剂治疗动脉粥样硬化的方法

说明书

                   发明领域

本发明涉及单独使用aP2抑制剂或与其它类型的抗动脉粥样硬化剂结合治疗动脉粥样硬化和相关疾病的方法。

                   发明背景

脂肪酸结合蛋白(FABPs)是与诸如油酸等脂肪酸结合的小细胞质蛋白，而油酸是重要的代谢燃料和细胞调节剂。在脂肪组织中脂肪酸代谢的调节障碍是胰岛素抗性，和由肥胖向非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)转移的突出特征。

aP2，即脂肪细胞中丰富的14.6KDa细胞溶质蛋白，和同源胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族中的一员，与脂肪细胞中脂肪酸运输的调节有关，并介导脂肪组织中脂肪酸流量。G.S.Hotamisligil等人，的文章“通过aP2，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白中靶向突变而使起源于胰岛素抗性的肥胖解脱”(《科学》,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379)报道了aP2-缺乏的小鼠进食高脂肪饮食几周，会发展成饮食性肥胖，但是，与类似饮食的对照小鼠不同的是，不会发展成胰岛素抗性或糖尿病。Hotamisligil等人推断“aP2是使肥胖与胰岛素抗性连接的通道的中心”(Abstract,pp.1377)。

DIALOG ALERT DBDR928 1997,1月2日的“药物设计者”No.5149(Knight-Ridder情报)披露，一家大药物公司“正用有效的筛选技术确定潜在的新抗糖尿病化合物。”据报道“该公司正用与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白有关的蛋白aP2筛选。”

                   发明说明

根据本发明，提供治疗动脉粥样硬化的方法，其中将治疗有效量的抑制aP2的药物(aP2抑制剂)对需要治疗的病人给药。

另外，根据本发明，提供治疗动脉粥样硬化的方法，其中将治疗有效量的aP2抑制剂和其它类型的抗动脉粥样硬化剂的结合物对需要治疗的病人给药。

而且，根据本发明，提供新的抗动脉粥样硬化结合物，该结合物由抑制aP2的药物和其机制不是通过抑制aP2起作用的抗动脉粥样硬化剂组成。aP2抑制剂以与抗动脉粥样硬化剂的重量比(根据其操作型式)在约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约10∶1的范围内应用。

应该理解，本发明用aP2抑制剂单独或与抗动脉粥样硬化剂结合治疗动脉粥样硬化的方法包括治疗、降低其危险度、抑制、预防动脉粥样硬化和/或引起动脉粥样硬化的缓解等。

本发明的方法也包括预防、抑制或降低动脉粥样硬化引起的心血管病或脑血管病的危险，如心或脑局部缺血、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病和中风。

适用于本发明方法的aP2抑制剂是与aP2蛋白结合并抑制其功能和/或抑制其与游离脂肪酸的结合能力的化合物。该化合物优选含有少于60个碳原子，更优选少于45个碳原子，并含有少于20个杂原子，更优选少于12个杂原子。它们含有氢键供体或受体基团，优选酸性基团，包括(但不限于)CO₂H，四唑，SO₃H,PO₃H,P(R)(O)OH(其中R是低级烷基或低级烷氧基)，OH,NHSO₂R’或CONHSO₂R’(其中R’是低级烷基)，和噻唑烷二酮，并与aP2蛋白中人体aP2被称为Arg 106,Arg 126和Tyr128的三个氨基酸残基的一，二，或三个，通过离子键，或通过氢键相互作用(直接作用或通过介入的水分子作用)。

适用于本文的化合物优选含有附加取代基，优选疏水基团，包括下列基团：烷基，环烷基，芳基，杂芳基，环杂烷基，苯并稠合的芳基和杂芳基，和其取代的对应物。特别优选芳基和取代的芳基。更特别优选苯基和卤原子或甲基取代的苯基。

疏水取代基与aP2蛋白中由人aP2中氨基酸残基Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val 23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala 75,Asp76,Arg78大致限定的分散囊结合和/或与其相互作用。从氢键供体/受体基团到附加取代基的整个空间距离在约7至约15埃的距离范围内。

上述化合物可以以其药用盐和其前药酯的形式应用。

本文所用的术语“抗动脉粥样硬化剂”指抗高脂血剂，包括HMGCoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，纤维酸衍生物，角鲨烯合成酶抑制剂和其它已知的胆固醇降低剂，脂肪氧合酶抑制剂，ACAT抑制剂，和如本文后面公开的PPARα/γ双重激动剂。