[发明专利]具有PDEIV抑制活性的嘌呤化合物及其合成方法

说明书

本申请是1997年12月12日提交的60／069，371号临时申请的部分继续申请。

发明的背景

哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介质、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。    

茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有利于其活性，可是仅抑制PDE起消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。

在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞中3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两个重要的治疗效果。存在平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。

已知存在多种不同的PDE同功酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同功酶具有显著选择活性的抑制剂。

同功酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J．Torphy等发表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993，p203-214中名为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其cAMP或cGMP的水解特异性、对钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的特性，可将PDE酶分成5组。PDE Ⅰ受Ca²⁺／钙调蛋白刺激。PDE Ⅱ受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE Ⅲ受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生正性变力活性。PDE Ⅳ对cAMP其特异性，其抑制作用导致气道松弛、消炎和抗抑郁活性。PDE Ⅴ在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDE Ⅴ抑制剂可能具有心血管活性。

尽管许多结构活性研究得到的化合物具有PDE Ⅲ抑制作用，但是PDE Ⅳ抑制剂结构类型的数目相对有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A)：以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B)：美国专利4，308，278公开了式(C)化合物：其中，R¹是C₃-C₆环烷基或苄基；R₂和R₃各自是氢或C₁-C₄烷基；R₄是R₂或烷氧基羰基；R₅是氢或烷氧基羰基。

化合物(D)公开在美国专利3，636，039中。这些化合物是用于治疗高血压的苄基咪唑烷酮。式D中取代基R₁-R₄代表各种基团，包括氢和低级烷基。

PCT WO87／06576公开了式E的抗抑郁剂：其中R₁是具有7-11个碳原子的多环烷基；R₂是甲基或乙基；X是O或NH；Y是任意地带有取代基的单环或双环杂环基团。