[发明专利]1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性

说明书

发明背景

美国国家变应性和感染性疾病研究院(National Institute ofAllergy and Infectious Disease)和退伍军人事务部(the Departmentof veterans Affairs)部分地资助本发明的研究，本发明源于这两个单位的美国公共健康服务研究(U.S.Public Health ServiceResearch)基金资助，美国政府对本发明享有专利权。

本发明属于合成核苷领域，具体讲涉及1，3-氧硒戊环(oxaselenolane)核苷及其药学用途、组合物和制备方法。

1981年，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)被认为是一种严重危害人类免疫系统的疾病，该疾病几乎全部导致死亡。1983年，AIDS的病因确定为人类免疫缺陷病毒(HIV)。

1985年，据报道，合成核苷3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷病毒的复制。此后，许多其它合成核苷，包括2′，3′-二去氧肌苷(DDI)、2′，3′-二去氧胞苷(DDC)、2′，3′-二去氧-2′，3′-二脱氢胸苷(D4T)和(1S，4R)-4-[2-氨基-6-环丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯(“159U89”)，已经证明能有效地抗HIV。通常地，在细胞激酶对5′-三磷酸酯的细胞磷酸化作用后，这些合成核苷掺入到生长的病毒DNA链中，由于没有3′-羟基基团，导致链终止。它们还能抑制病毒反转录酶或DNA聚合酶。

各种合成核苷成功地抑制体内或体外HIV的复制使许多研究人员设计和测试3′-位置碳原子被杂原子取代后的核苷。Norbeck等，公开了(±)-1-[(2β，4β)-2-(羟甲基)-4-二氧戊环基]胸苷(称为(±)-二氧戊环-T)显示一定的抗HIV活性(对ATH8细胞的EC₅₀为20μM)，并且在200μM的浓度时对未感染的对照细胞没有毒性。四面体通讯(TetrahedronLetters)，30(46)，6246，(1989)。转让给BioChem Pharm，Inc的欧洲0337713号专利申请公开和转让给该公司的US5041449公开了显示抗病毒活性的外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊环。已公开的PCT申请PCT/US91/09124和PCT/US93/08044公开了应用纯β-D-1，3-二氧戊环核苷来治疗HBV感染。PCT公开了β-D-1，3-二氧戊环核苷用于治疗HBV感染。

PCT/US95/11464公开了(-)-(2S，4S)-1-(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)胞嘧啶用于治疗肿瘤和其它异常细胞增生。

BioChem Pharm，Inc的美国5047407号专利和该公司的欧洲0382526号专利申请公开公开了许多外消旋2-取代-5-取代-1，3-二氧戊环核苷具有抗病毒活性，并且特别报道了2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(以下称之为BCH-189)的外消旋混合物具有与AZT大致相同的抗HIV活性，但毒性较AZT低。在Liotta等的美国5539116号专利中，称为3TC的BCH-189的(-)对映异构体如今已在美国上市用于治疗人的HIV。

已经公开顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(下面称之为“FTC”)具有强抗HIV活性。Schinazi等，“顺-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫戊环-5-基]胞嘧啶的外消旋体和对映异构体对人免疫缺陷病毒的选择性抑制”，抗微生物试剂和化疗(Antimicrobial Agentsand Chemotherapy)，1992年11月，2423-2431页。还可参见美国5,210,085号专利、美国5,204,466号专利、WO91/11186以及WO92/14743。

另一种对人类造成严重健康问题的病毒是乙肝病毒(以下称“HBV”)。作为人癌症的引发因素，HBV仅次于烟草。HBV的致癌机理尚不清楚。有假说认为它可能直接引发肿瘤的生长，或者通过与感染相关的慢性炎症、肝硬化以及细胞再生间接引发肿瘤的生长。

经过2-6个月宿主未察觉的潜伏期后，HBV感染能够导致急性肝炎和肝损伤，从而引起异常的疼痛、黄疸和某些酶的血浆浓度升高。HBV能够引起暴发性肝炎，它是一种迅速发展的经常致死性疾病，其中肝脏的大部分受到损害。