[发明专利]取代的脒基苯衍生物及其医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是作为GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，有效且新颖的取代的脒基苯衍生物或其盐及含有该化合物的医药组合物。

背景技术

自Donne于1842年发现血小板以来(C.R.Acad.Sci.(paris)14,336-368,1842)，在长时间内，它被认为是止血所必须的血液成分之一。现在认为血小板不仅在止血机制上起主要作用，而且了解到它与临床上受到关注的动脉硬化的形成、包括血栓性疾病在内的循环系统疾病、癌转移、炎症、移植后的排斥反应、还有免疫反应有关，对于血栓性疾病和缺血性疾病一般是通过药物或物理方法使血流正常化。

但是，最近发现在使血流正常化时，在临床上出现了包括内皮细胞在内的血管组织破裂或因为药物而破坏纤溶。凝固平衡，从而导致血小板活化、粘合、凝集亢进的现象。例如，使用了t-PA(组织纤溶酶原激活物)等的血栓溶解疗法使血流重新疏通后，使纤溶能、凝固能活化，而破坏了全身的凝固。纤溶平衡。在临床上最终导致血流的再次闭塞，给治疗带来很大的困难(J.Am.Coll.Cardiol.12.616-623,1988)。

另一方面，以心肌梗塞等冠状动脉狭窄、大动脉狭窄为基础的疾病的治疗上迅速普及了PTCA(经皮透照冠状血管成形术)疗法，并取得了一定成果。但是，这种治疗方法会对包括内皮细胞在内的血管组织造成损害，容易造成急性冠状动脉闭塞，而且，有近三成的治疗例中出现了再狭窄的现象。在上述血流正常化后又出现各种血栓性疾病(再次闭塞等)的主要原因与血小板有关。所以，人们一直期待抗血小板剂的有效性，但传统的抗血小板剂至今无法证明其具备充分的效果。GPⅡb/Ⅲa是作为整联蛋白之一的血小板膜糖蛋白(Blood,80,1386-1404,1992)。该整联蛋白与血纤维蛋白原、Von Willebrand因子等粘蛋白结合，具备使血小板凝集的重要功能。对应于GPⅡb/Ⅲa的包括单克隆抗体和RGD序列在内的肽等具有很强的血小板凝集抑制作用，其中的几种已在临床实验阶段。

作为非肽的低分子GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，公知的有日本专利公开公报平4-288051号揭示的作为代表性化合物的磺胺血纤维蛋白原受体拮抗剂；日本专利公开公报平6-25227号揭示的作为代表性化合物的环状亚氨基衍生物；此外，LeO等(Joumal of Medicinal Chemistry,35.4393-4407,1992)的文献中，作为代表性化合物揭示如下；此外，PCT专利公开公报WO93/10091中作为血纤维蛋白原依赖性血小板凝集阻滞剂揭示了具备以下结构的哌啶乙酸衍生物。(其中，

X¹和Y¹表示相同或不同的CH或N，

X²表示CH，或X¹为CH时表示N，

Y²表示N，或Y¹为N时表示CH，

Z表示N或N⁺R⁵，

R¹表示氢原子或羟基、C_1-4烷基或2,2,2-三氟乙基，

R²表示氢原子，或X¹和X²都为CH时表示氟原子、氯原子、溴原子或C_1-4烷基，

R³表示氢原子，或Y¹和Y²都为N时表示C_1-4烷基或羟甲基，

R⁴表示氢原子，或Z为N时表示C_1-4烷基，

R⁵表示C_1-4烷基或苯基C_1-4烷基，

R⁶表示氢原子或C_1-4烷基)

但是，现在仍期待着在安全性更好的前提下经口给予效果明显的GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。

发明的揭示

本发明者们首先创制了以下结构式表示的新颖的苄脒衍生物，发现它们具有良好的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用，进行了专利申请(日本专利公开公报平8-333342号)。(式中符号具有以下含义

R¹、R²：相同或不同的氢原子或酯残基，

X¹：低级亚烷基，

X²：单键或低级亚烷基，

m∶0、1或2，