[发明专利]酚化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种新的酚化合物及其制备方法。

由于动脉壁中胆固醇的积累而引起的各种局部心脏缺血疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞已经成为世界范围内的社会问题。

到目前为止，已经开发出了许多降低血液中的胆固醇含量的药物。但是，这些药物中没有一种能够降低小肠中胆固醇的吸收或动脉壁中胆固醇的积累量，也没有发现一种药物本身即能治疗动脉粥样硬化。

作为动脉粥样硬化的一个主要的病理学变化，已经观察到衍生自动脉壁内皮下部位的单核细胞/巨噬细胞的泡沫细胞的积累。脂粒在纤维细胞内的积累是因为：(1)血液中的低密度脂蛋白(LDL)在动脉壁的内皮下部位被化学改性并通过清除剂的作用而被单核细胞/巨噬细胞所吸收；(2)被吸收的改性LDL在溶酶体中被水解，形成的游离胆固醇转移到细胞质中；(3)其在细胞质中通过酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)而再酯化并以脂粒的形式积累，由此形成泡沫细胞，而产生动脉粥样硬化的病理学变化。因此，通过抑制ACAT的作用，有可能即防止胆固醇在体内的吸收，又防止胆固醇酯的形成。

作为具有抑制ACAT活性的化合物，例如在日本专利申请公开188568/1990和92950/1990中公开了这样的化合物。但是，在上述的参考文献中，所述的化合物虽然具有抑制ACAT活性，但对LDL的氧化改性没有效果，而后者在巨噬细胞的泡沫细胞的形成过程中以及动脉粥样硬化的发生起着重要的作用。

顺便提一下，在动脉粥样硬化的形成中起着重要作用的泡沫细胞是由于巨噬细胞吸收了氧化改性的LDL的结果。事实上，氧化改性的LDL引起巨噬细胞的泡沫细胞的形成并在动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用这一事实已经由Diane W.Morel等人予以报道(请参见ARTERIOSCLEROSIS，vol.4，pp.357-364，1984)。此外，TORUKITA等人的报告(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.84，pp.5928-5931，1987)清楚表明防止LDL的氧化改性可以降低动脉粥样硬化的发生。因此，要防止动脉粥样硬化的发生、发展和减少动脉粥样硬化，除了要防止以上所述的ACAT外，非常重要的是要抑制LDL的氧化改性。

另一方面，不仅仅完全清楚了脂的过氧化反应是如何引起细胞膜的损伤并最终导致细胞的死亡，同时还达成了这样一个共识，即，活性氧的产生和积累对细胞的损伤起着重要的作用。进一步地，众所周知的是，活性氧不仅仅引起脂的过氧化，而且改性酶或蛋白质和损伤核酸，而这些将导致各种器官的衰竭。例如，在心脏中，因冠状动脉闭塞而引起的心肌梗塞的最初阶段，患者处于一种非常危险的状态，例如心原性震颤或致死性的心率失常，以至于要进行消退处理(血栓变形、经皮的透明冠状成血管细胞(PTCA)或冠状动脉移植(CABG)等)，以在开始的处理阶段恢复血流畅通。但是，近年来，已经注意到因恢复血液畅通而引起所谓的局部缺血/消退损伤，其中，心脏肌肉组织发生损坏。已经报道活性氧是发生这一损伤的原因之一，并且消退时产生的氧自由基引起消退心率失常，由此而导致因细胞损伤产生心脏肌肉机能障碍，同时伴随ATP产生的减少或细胞膜的破坏，同时酶活性增加。

本发明提供了一种具有抗氧化作用的新的苯酚衍生物，该衍生物通过除去活性氧而能够有效地控制动脉粥样硬化、心肌梗塞、因局部缺血/消退而引起的细胞损伤以及不规律心跳。本发明也提供了制备此种新苯酚衍生物的方法。

为了解决上述问题，本发明的发明人进行了大量的研究，并发现了一种能够控制动脉粥样硬化发生的新的苯酚衍生物，该化合物优异的抗氧化作用和ACAT抑制效果能抑制巨噬细胞的泡沫细胞的形成，从而能控制动脉粥样硬化的发生，并利用该化合物优异的活性氧清除作用和抗氧化作用，而可以控制因局部缺血/消肿而引起的心肌梗塞、细胞损伤和心率不齐，因而完成了本发明。

即，本发明提供了一种由下式(1)代表的苯酚衍生物：其中，R⁰代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；R¹代表可取代的烷基；R²代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；OR³代表可被保护的羟基；R⁴代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；W代表O、S或NR⁷；其中R⁷代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式(2)代表的基团：其代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。