[发明专利]纯化和制备N-乙酰基-对氨基苯酚的方法

说明书

                   相关申请

本专利申请书是1993年4月29日提交的、申请号为08/054731的未决申请的部分继续申请。

                    发明背景

                    发明领域    

本发明涉及N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)纯化的改进方去。APAP是大家熟悉的非处方止痛药和解热剂。

相关技术的描述

根据37CFR1.56、1.97和1.98项公开了以下先有技术文献。

1962年7月3日授权给Hahn等人的U.S.3042719公开了用以下步骤来纯化粗脱色的APAP：用无机酸酸化APAP的水溶液；加热过滤该溶液；冷却滤液同时加入碱还原的亚硫酸盐，如亚硫酸氢钠(连二亚硫酸钠)。可将脱色炭加到热溶液中。

1963年12月3日授权给Young的U.S.3113150公开了用以下步骤制备“纯”APAP：乙酸酐与对氨基苯酚和水的混合物反应；冷却反应混合物使APAP沉淀；过滤除去过量的乙酸；用氢氧化铵中和湿APAP；生成的溶液与炭黑一起搅拌。

1973年7月24日授权给Baron的U.S.3748358公开了用炭处理APAP水溶液来纯化APAP，炭预先用酸性溶液处理过。1973年12月25日授权给Kosak的U.S.3781354公开了用以下步骤来纯化APAP：用三氯化铁在热水溶液中处理APAP；然后在活性炭上吸附有色的副产物。

1985年6月18日授权给Davenport等人的U.S.4524217公开了一种生产APAP的一体化方法，它包括通过Fiedel-Crafts反应使苯酚乙酰化，或者乙酸苯基酯经Fries重排生成4-羟苯乙酮(4-HAP)；4-HAP与羟胺或羟胺盐反应，生成4-HAP肟；然后后者经Beckmann重排生成APAP。

在这里所有上述的美国专利，包括它们的全部公开内容作为参考并入本发明。

附加的背景信息

用任何已知的方法制备APAP中，已发现有生成有色物质和有色物质前体的倾向，它使粗产物有颜色或显色，因此有不希望的有色外观。由于这一原因，已发展了各种方法来纯化APAP，它们除除去其他杂质外还除去有色物质，从而使纯化后的产物有基本上纯白色的外观。这些方法常包括将吸附剂炭加到含有色物质的APAP热水溶液中，吸附利炭是大家熟悉的脱色剂。这些方法中的一些方法在以前所引的儿篇参考文献的公开内容中已描述。

业已发现，通过粗APAP的热水溶液与吸附剂炭接触来使APAP脱色的缺点在于，由于这样的处理的结果，某些杂质首次出现或增加，这些杂质以前是不存在的，也就是在纯化前在粗APAP中不存在。考虑到APAP的主要用途是作药物，必须用以下方法使这些杂质的存在量保持在很低的实际含量，或者是防止它们生成，或者经炭处理将它们大量除去，或者将这些杂质转化成基本上无色的物质。

                    发明综述

根据本发明，含有不希望有的有色物质或其前体的粗APAP经纯化处理，该纯化处理包括如下几步：制得粗APAP的水溶液或有机溶液(或混合物)；随后使所述的溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触足够长的时间，使所述的不希望有的有色物质转变成无色的物质或不产生颜色的物质；乙酰化剂的用量是这样，以致使基本上没有APAP转变成其他化合物。已发现，用乙酰化剂处理粗APAP水溶液可显著减少在制备粗APAP的过程中生成的有色物质(杂质)。

                优选实施方案的描述

经乙酰化剂处理的含有色物质的APAP水溶液在大多数情况下含有至少4％APAP，该溶液至少加热到足以使APAP基本上完全溶解，例如至少约40℃，优选约60至约130℃。本发明的方法适用于制备相当纯的脱色APAP，不管用来生产APAP的制造方法如何，因为这样的方法使制备APAP的过程中生成的杂质或不希望有的有色物质减少。例如，APAP可用前面所引的U.S.4524217的实施例中说明的方法制备，如在该专利前面的说明中概述的，或者用以前发展的对氨基苯酚(PAP)与乙酸酐反应的方法制备，如在前面所引的U.S.3113150中描述的方法。