[发明专利]卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺

说明书

本发明涉及卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺。

化学名称为氯化[(2-氨羰基)-氧-]乙基三甲基铵、分子式为C₆H₁₅ClN₂O₂、化学结构式为的卡巴胆碱，是一种完全拟胆碱药，在治疗青光眼及产后所引起的腹气胀、尿潴留等病症时，疗效显著。在治疗青光眼时，则制成滴眼剂，而当治疗腹气胀、尿潴留等症状时，则制成水针剂或片剂。

长期以来，关于卡巴胆碱及其中间体的制法，国际上通用的方法以下列文献及专利中的叙述较为典型：

DRP539329(E.Merck AG；Anm.1930)

DRP553148(E.Merck AG；Anm 1930)

DRP590311(E.Merck AG；Anm 1932)

R.D.Hayworth et al.J.chem.Soc.1947.176

USP.2,374,367(Merck & Co.；ert 1945；prior.1943)

以上文献及专利是目前能够检索到的卡巴胆碱及其中间体的制备方法，可归纳如下：

上述二种制备方法的共同特征在于采用了剧毒的光气和刺激性的氨气，因而，这两种制备方法对设备要求较为苛刻，操作难度较大。尽管如此，这两种方法仍然成为目前国际上合成卡巴胆碱及其中间体的经典方法。

本发明人基于回避使用光气和氨气，进而使生产操作安全易行的思想，对卡巴胆碱及其中间体的合成路线进行了广泛和深入的研究和探索，取得了令人满意的成果。

本发明的目的是提供一种回避使用剧毒光气和刺激性的氨气的卡巴胆碱的合成工艺。

本发明的进一步的目的是提供一种比国际经典方法少一步的、条件温和、操作安全、易于工业化实施的卡巴胆碱的合成工艺。

进一步说，本发明试图解决避免使用剧毒光气和刺激性氨气，并一步合成制备卡巴胆碱的中间体——氨基甲酸氯乙酯。

本发明的上述目的是采用如下技术方案予以实现的：

卡巴胆碱的合成工艺包括如下步骤：

1.氯乙醇和氨甲酰化试剂在催化剂存在下，一步反应生成氨基甲酸氯乙酯；

2.氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应生成卡巴胆碱。

由氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应制备卡巴胆碱可以选用下述方法：

a)在溶剂存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中常压下连续加入三甲胺，反应制得卡巴胆碱；

b)在溶剂存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中以液态或溶解在溶剂中的三甲胺一次性加入，常压下反应，制得卡巴胆碱。

c)将氨基甲酸氯乙酯溶解在溶剂中，投入密闭反应器，将三甲胺以液态或溶解在溶剂中一次性加入反应器，反应制得卡巴胆碱。

d)将氨基甲酸氯乙酯溶解在溶剂中，投入密闭反应器，向反应器中连续压入三甲胺，反应制得卡巴胆碱。

e)在密闭反应器中只加入氨基甲酸氯乙酯和三甲胺，反应制得卡巴胆碱。

本发明上述合成工艺均符合如下反应过程：

其中，R＝-NH₂，-NH₂·HCl，-NH₂·HNO₃，-NH₂·HOOCCF₃

在本发明上述工艺中，

步骤1中氯乙醇与氨甲酰化试剂的反应在必要时应加入催化剂，催化剂可选择亚硝酸盐类和盐酸盐类中的一种或一种以上，例如亚硝酸钾、亚硝酸钠、氯化锌、氯化钴等，或选其一种以上的混合物。

步骤2为季铵化反应，根据有机合成理论，季铵化反应中有机溶剂以选用腈类最佳，醇类次之，惰生有机溶剂再次之。本发明可采用的溶剂以腈类和醇类为主，当然也可以使用惰性有机溶剂，反应温度及时间视选用不同的溶剂和操作方法而有所变化，反应温度变化范围为65-120℃，反应时间变化范围为3-10小时，优选的溶剂为乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，惰性溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷等。

由于本发明采用了上述技术方案，从而以一条暂新的合成路线成功地合成了卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯，其主要特点如下：

(1)成功地回避了国际通用经典方法中所使用的剧毒光气和刺激性氨气，从而以简洁、安全的工艺合成了氨基甲酸氯乙酯及其卡巴胆碱。

(2)合成路线较国际经典方法少一步，即是用一步便合成了氨基甲酸氯乙酯，其条件温和，原料易得，操作易行。

(3)本发明为卡巴胆碱原料药及其制剂产品提供了一个新的生产方法。