[发明专利]新型青蒿素衍生物及其制备方法

说明书

本发明属有机化学中萜类化合物青蒿素衍生物及其制备方法。

青蒿(菊科植物黄花蒿Artemisia annua)是常用中药。李时珍“本草纲目”记载，青蒿苦、寒、无毒，主治疥疮痂痒、恶疮、疟疾寒热、虚劳寒热、骨蒸烦热、心痛热黄、赤白痢下等病。七十年代初，中国科学家从青蒿中提取分离到抗疟有效成份青蒿素，它的化学结构式为：天然青蒿素具有抗疟活性，但由于它有溶解度小，制剂困难和复燃率高的不足，致使它的广泛应用受到了限制，这就促使科学家们致力于青蒿素的结构改造工作，以解决上述问题。中国科学家发明了抗疟活性高于青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯的新抗疟药。前者溶于油，后者的钠盐溶于水，但这一水溶液稳定性差。欧洲专利[EP0362730(1989年)]报道了二氢青蒿素的醚类及硫醚类衍生物(其中包括含碱性基团的青蒿醚类)的抗疟作用、提及它们兼有抗阿米巴和抗球虫作用。美国专利[US4816478(1989年)]提到二氢青蒿素的醚类，酯类衍生物有抗艾滋病及其相关病的作用，但无具体化学结构。中国专利[CN 89109562.4(1989年)]报道了一类含有碱性基团可制成盐的水溶性青蒿素衍生物。

近年的药学杂志报道，中国科技人员对青蒿及青蒿素类除抗疟外的其他生物活性作了广泛的探索，有的已在临床上试用成功，例如对急性上感高热的退烧作用，红斑狼疮的治疗、鸡球虫病的防治、牛羊焦虫病的防治、牛血吸虫病的防治、猪弓形虫病的治疗等，这些研究结果给人启迪。

为探索青蒿素类化合物的潜在药用价值，本发明旨在设计新的合成路线，合成并提供更多类型的青蒿素衍生物。

本发明青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位取代的衍生物或其盐可用下列通式表示：(a)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，

R为下列非碱性取代基：

R＝CH₃，C₅H₁₁；CH₂(CH₂)₇-CH＝CH-(CH₂)₇-CH₃；CH₂-C≡CH；

带有取代基的烷烃基(C₁-C₁₈)，其中取代基是Cl，Br，金刚烷基，苯甲酸基；带有取代基的苄基，其中取代基是甲氧基，亚甲二氧基，氰基，

(b)当式中X＝-O-O-，O-，Y＝H，OH，

R为下列非碱性取代基：

R＝烷烃基(C₁-C₄)；带有取代基的苯基，其中取代基为乙酰氧基，氟，亚甲二氧基，腈基，羟基；萘甲基；金刚烷基；金刚烷氧基，

(c)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，

R为(CH₂)₂NR₁R₂碱性取代基，NR₁R₂＝NMe₂，NEt₂，NHCH₂CH₂OH，NHCH₂CH₂CN，

R′＝H，二苯甲基，呋喃甲酰基，

(d)当式中X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

R为碱性取代基，

NR₃R₄＝NMe₂，NHC₃H₇(i)，

(e)当式中X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

R为碱性取代基，

n＝1-2

NR₅R₆＝NEt₂，

(f)当式中X＝-O-O-，Y＝H，

R为碱性取代基，

n＝1-2

NR₇R₈＝NEt₂，式中化合物包括它们的结构异构体和立体异构体，含碱性基团的青蒿素类化合物与酸制成人体生理上可接受的盐。酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或有机酸，如苯甲酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乳酸、戊二酸、戊烯二酸、水杨酸、扁桃酸，草酸，优选用草酸和马来酸。