[发明专利]3′-氟嘧啶核苷的制备方法

说明书

本发明涉及从诸如胸（腺嘧啶脱氧核）苷的相应嘧啶核苷中合成3′-氟嘧啶核苷，特别是3′-脱氧-3′-氟嘧啶核苷（FLT）的新的制备方法。

获得性免疫缺乏综合症（AIDS）被认为是一种全身性的免疫抑制失调，它是由称为人体免疫缺损病毒（HIV）的逆还病毒（retrovirus）所引起的传染病。由于HIV是一种逆还病毒，故病毒逆转录酶可以作为抗病毒剂的选择性的靶。因此，已报告许多有不同化学结构的不同逆转录酶抑制剂对体内或体外抵抗HIV的复制是有活性的。

在这些逆转录酶抑制剂中，特别报告了2′，3′-二脱氧核糖核苷在体外对HIV有重要的抑制活性（R.Dagani，Chcm.and.Eng.News，41-49，1987年11月23;E.De  Clercq，A.Van  Amerschot，P.Herdewijn，M.Baba，R.Pauwels和J.Balgarini核苷和核苷酸（ncleosides  and  Nweleoides），8（5和6），659-671（1989）;A.Van  Amerschot，P.Herdewijn，J.Balzarini，R.Pauwels和E.De  Clercq，J.Med.Chem.32，1743-1749（1989）。

在报告的2′，3′-二脱氧核糖核苷产物中，3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸（腺嘧啶脱氧核）苷，（AZT）及3′-脱氧-3′-氟胸苷（也涉及被认为是2′，3′-二脱氧-3′-氟胸苷或FLT）特别显示出选择性的抗-HIV活性。化合物3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷（AZT）可作为HIV-诱导所引起细胞病变的强大抑制剂市售。但是，根据报告3′-脱氧-3′-氟胸苷比AZT的活性有所增加（Balzarini，J.，et  al.，Biochem.Phar-macol.1988，37，2847;P.Herdewijn，J.，etal.，J.Med  Chem.30，1270-1278（1987）。因此，化合物3′-脱氧-3′-氟胸苷（FLT）及其它2′或3′-氟代脱氧核苷对于治疗爱滋病是特别感兴趣具有可能用作治疗药剂。

通过Langen et al.，的几种不同的途径可制得3′-脱氧-3′-氟胸苷（FLT）。这些合成途径的第一种涉及在三氟化铝存在下使胸苷的2，3′-脱水衍生物与HF、或KHF₂或NH₄F反应;Tetrahalron 27（1971）第2463-2472页，美国专利第3，775，397号。这些途径中的第二种涉及形成3′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷，然后与KHF₂或NH₄F反应以得到所需的产物，见美国专利第3，775，397号。第三种方法涉及胸（腺嘧啶脱氧核）苷的5′-保护的2，3′-脱水核苷衍生物以及使在三氟化铝存在下与HF反应，然后进行二或三个步骤以除去5′-保护基团;见核酸化学，第1部分，John Wiley & Sons（1978）第299-302页，Townsend和Tipson编辑;J.Prakt chem.315，第895-900页（1973）;GDR专利，DD 103241，1974年1月12日，Etcold et al.

用二乙氨基硫三氟化物（DAST）使其它密切相关化合物氟化。（见A.Var  Aerschat等，J.Med  Chem32，第1743-1749页（1989））。

最近发现的FLT作为抗-HIV剂的活性促进了对新的制备方法的要求，该制备方法使该化合物能经济有效地且因规模制备，但是，现有技术中合成FLT的所有途径均为实验室规模，不能用来大规模地制备化合物。

从胸苷的2，3′-无水衍生物或3′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷衍生物直接制得FLT的Langen方法由于彻底的胸（腺嘧啶脱氧核）苷裂解而得率极低。从胸苷的5′-保护-2，3′-脱水核苷衍生物中制得FLT的Langcn替换方法按Langcn所述进行大规模制备是不可行的。形式无水衍生物及氟代反应的产率都是极低的，即相对于溶剂及反应剂用量来说需要低浓度的基质。另外，氟代步骤需要色谱层析及蒸发至干以分离出纯产物，这在大规模生产中不实用的或不希望用的。此外，除去5′-保护基包括复杂的两或三个步骤，其中形成了一种乙酰衍生物并须要有机溶剂，色谱层析及蒸发至干，所有这些在大规模生产中是不实用的或不希望用的。

本发明是制备下式的2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷的改进方法，其分子式如下：