[发明专利]3′-氟嘧啶核苷的制备方法

权利要求书

1、一种生产下式2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷的方法：

其中X的氧或硫，R₁和R₂可相同或不同，各自选自氢、低级烷基(C₁-C₄)、取代低级烷基(C₁-C₄)(其中取代基为卤素或羟基)、卤素、OH或SH，其特征在于该方法包括下列步骤：

(a)使下式的嘧啶核苷溶于吡啶，冷至0-5℃，

以3-1的摩尔比加入甲磺酰氯至核苷中，让温度升至20-40℃，冷却，加水并通过过滤分离出3′，5′-二甲磺酰嘧啶核苷化合物；然后

(b)使浓度为直至25%的3′，5′-二甲磺酰基嘧啶核苷化合物与可接受的强碱反应并加热至约50-55℃温度，冷却并通过过滤收集固体5′-甲磺酰-2′-二脱氧-2′，3′-脱水嘧啶核苷化合物；然后

(c)在合适的铝试剂存在下通过使从2%至20%浓度的脱水嘧啶核苷化合物的浆状物足够浓度的HF加热至约55-115℃(相对每摩尔脱水嘧啶核苷有2-6摩尔氟化物)，用水和碳酸钙处理反应混合物，过滤，浓缩混合物以减少体积，通过过滤分离出固体产物，从而将5′-甲磺酰基-2′-二脱氧-2，3′-脱水嘧啶核苷化合物转化为5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物；然后

(d)使5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物与碱水反应，酸化至pH4-5，浓缩以减少体积，通过过滤收集3′-脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中2′.3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物为3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤（b）中可接受的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤（c）中的合适铝试剂为热处理过的三氟化铝水合物。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（c）中的铝试剂是取代的有机铝化合物，它选自由乙酰丙酮铝、三己基铝及异丙基氧化铝所组成的组。

6、根据权利要求1中所述的方法，其特征在于其中将式MHF₂（M为NH₄，K，Na或Li）的无机碱金属氢氟化物加至反应混合物中。

7、一种制备3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷（FLT）的方法，其中从3′，5′-二甲磺酰基-2′，3′-脱水胸（腺嘧啶核）苷中制得中间产物5′-甲磺酰基-2，3′-脱水胸（腺嘧啶核）苷，其特征在于它包括使在氢氧化钠水溶液中浓度为直至25%的3′，5′-二甲磺酰基胸（腺嘧啶核）苷于50-55℃下反应1小时，冷却0-5℃，搅拌并过滤收集团体。

8、一种制备3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的方法，其中通过从5′-甲磺酰2，3脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷与HF在无水氟化铝水化物存在下进行反应而形成中间产物，3′-氟-5′-甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷，其特征在于它包括在80-115℃温度下于无水三氟化铝存在下使5′-甲磺酰基-2，3′-无水胸（腺嘧啶脱氧核）苷在合适溶剂中加热3小时，其中HF：5′-甲磺酰基-2，3′脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷的浓度比约为2∶1（摩尔比），以回收中间产物。

9、一种制备3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的方法，其中从5′-甲磺酰基-2，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷制得中间产物3′-氟-5′-磺酰基-胸（腺嘧啶脱氧核）苷，其特征在于它的改进包括：在适当铝试剂存在下使5′-甲磺酰基2，3′脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷与HF反应，并和水及碳酸钙搅拌反应混合物过滤，浓缩至减少体积，通过过滤分离出固体产物。

10、一种从中间产物，3′-氟-5′-甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷生产3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的方法，其特征在于它的改进包括使3′-氟-5′-甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷与碱水溶液反应，酸化，浓缩以减少体积，通过过滤收集产物。