[发明专利]药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及含有通式Ⅰ所表示的具有免疫抑制活性的化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物。更具体地说，本发明涉及在生理盐水、葡萄糖注射液、水、果汁或其他介质中能够保持稳定乳化状态的乳剂组合物，因此能够用于静脉注射、肌内注射、局部施用(例如滴眼)以及各种方式的用药，包括口服或直肠用药，本发明还涉及药物上可接受的有机溶剂的溶液组合物，该组合物由于其本身的稳定性而处于稳定液体状态，作为口服剂使用时没有抗药性，具有令人满意的消化道吸收率。

下式(Ⅰ)代表的化合物及其药物上可接受的盐已知是一种具有免疫抑制活性的物质(参阅日本待批专利昭和61(1976)-148181和欧洲待批专利03230421，因此在各种医药领域都可期望得到使用，包括器官移植，例如心、肝、肾、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肌肉、神经和淋巴等的移植。

通式Ⅰ如下：式中：R¹和R²、R³和R⁴、R⁵和R⁶每对邻位都可各自表示2个邻位氢原子或在邻位碳原子之间形成与之连接的另一键；除上述定义外，R²可表示烷基；

R⁷表示氢，羟基，被护羟基或烷氧基，或与R连接，可以表示氧基；

R⁸和R⁹各自表示氢或羟基；

R¹⁰表示氢，烷基，由1个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由氧基取代的烷基；

X表示氧基，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)或-CH₂O-；

Y表示氧基，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)或N-NR¹¹R¹²或N-OR¹³；

R¹¹和R¹²各自表示氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；

R¹³,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²²和R²³各自表示氢原子或烷基；

R²⁰和R²¹各自表示氧基，或分别表示(R²⁰a，氢原子)和(R²¹a，氢原子)；R²⁰a和R²¹a各自表示羟基，烷氧基或OCH₂OCH₂CH₂OCH₃，或R²¹a是被护羟基；此外，R²⁰a和R²¹a可一起表示环氧环上的氧原子；

n表示1,2或3；

除上述定义外，Y,R¹⁰和R¹³和与之连接的碳原子一起，可表示含N-,S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的，并且可由1个或多个选自烷基、羟基、被1个或多个羟基取代的烷基、烷氧基苄基和-CH₂Se(C₆H₅)的基团取代。

这种化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可按上述两份专利文件所述之一种方法进行制造，特别是编号为FR-900506,FR-900520,FR-900523和FR-900525的大环内酯化合物是通过发酵Streplomyceslsukubaensis No.9993(FERM BP-927)或Streplomyces hygroscopicussubsp.yakushimaensis No.7238(FERM BP-928)生产的。这两种菌株均已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)。保藏号分别为CGMCC No.0083和CGMCC No.0082。

化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐(下文简称“化合物(Ⅰ)”)不溶于水，因此将它们用作药物溶液时，可考虑使用通常所用的可溶于水的增溶剂(例如乙醇或聚乙二醇)将其溶解。

但是，按上述方法制造的药物溶液，当化合物(Ⅰ)由所用部分的体液稀释时有时会产生结晶，从而降低了化合物(Ⅰ)的生物利用度。