[发明专利]制备环状神经激肽A的拮抗剂的方法

说明书

本发明涉及环状肽衍生物，是神经激肽A的拮抗剂。

P物质和相关的速激肽类、神经激肽A和神经激肽B是一组天然存在的肽，在机体组织中有广泛的分布並有多种生物作用。虽然P物质和神经激肽B的激动剂和拮抗剂是已知的。而且虽然神经激肽A的激动剂也是已知的，但神经激肽A的拮抗剂尚无报导。本申请者现在发现了一组神经激肽A的拮抗剂。这样的化合物不仅从生化观点看是重要的，而且也有有价值的药理和医学用途。

下面的结构1的环状肽衍生物或它们的药用盐是神经激肽A的拮抗剂式中A₁是Gln，gln，His，his，Asn，asn或一个下式所

示的基团：

式中R″是被氨基取代的C₁-C₅烷基；

A₂是Trp，trp，Phe，phe，Tyr，tyr，Phg，phg，Cha，cha，Phe(4′-Cl)，Phe(4′-cl)，Npa，npa，Phe(4 ′-NO₂)，或phe(4′-NO₂)；

A₃是Trp，trp，Phe，phe，Tyr，tyr，Phg，phg，Cha，cha，Phe(4 ′-Cl)，phe(4 ′-Cl)，Npa，npa，Phe(4 ′-NO₂)，phe(4 ′-NO₂)，Val或val

A₄是Gly，Ala，ala或β-Ala；

B是下式中的一个基团：

    (a)

    (b)-S-CH₂-，

    (c)-O-CH₂-，

    (d)-CH＝CH-，

    (e)

    (f)-CH₂-CH(OH)-，和

    (g)

式中R是氢原子或是C₁～C₄的烷基，或是一个苯基亚烷基，

     该亚烷基部分为直链或支链，含1～6个碳原子，苯部分

     基未取代或被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基

     或卤素单取代；

R₁和R₂各自独立地是选自如下的基团：异丙基，异丁基，仲

丁基，正丁基和2-(甲硫)乙基。

这些新的环状肽衍生物是神经激肽A的拮抗剂，因而用作抗哮喘，抗炎和抗关节炎药物。

下面的氨基酸以及氨基和羧基端基的通用的缩写用于本说明书的始终：

Gly(或G)-甘氨酸，Ala(或A)-丙氨酸，Val(或V)-缬氨酸，Leu(或L)-亮氨酸，Ile(或I)-异亮氨酸，Fum-富马酰，Orn-鸟氨酸，Pro(或p)-脯氨酸，Phe(或F)-苯丙氨酸，Trp(或W)-色氨酸，Met(或M)-甲硫氨酸，Ser(或S)-丝氨酸，Thr(或T)-苏氨酸，Cys(或C)-半胱氨酸，Tyr(或y)-酪氨酸，Asn(或N)-天冬酰胺，Gln(或Q)-谷氨酰胺，Asp(或D)-天冬氨酸，Glu(或E)-谷氨酸，Lys(或K)-赖氨酸，Arg(或R)-精氨酸，His(或H)-组氨酸，Nle-正亮氨酸，Hyp-羟脯氨酸，Cha-环己丙氨酸，Glt-戊二酰基，Mal-马来酰基，β-Ala-β-丙氨酸，NPa-β-(2-萘)丙氨酸，3，4-dehydroPro-3，4-脱氢脯氨酸，Phg-苯基甘氨酸，NMePgl-N-甲基苯基甘氨酸，Sar-肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，PSubPhe-对位取代的苯丙氨酸，SubPhe-邻、间、或对位-单一或二取代的苯丙氨酸，Ac-乙酰基，Suc-琥珀酰基，Phe(4′-Cl)-对-氯苯丙氨酸，Phe(4 ′-NO₂)-对-硝基苯丙氨酸，NMeVal-N-甲基缬氨酸。

在各个事例中若氨基酸的三字母编码的第一个字母是大写的，则表示为L-构型的氨基酸；同样，若氨基酸的三字母编码的第一个字母是小写的，则表示为D-构型的氨基酸。