[发明专利]制备环状神经激肽A的拮抗剂的方法

权利要求书

1.制备式I肽衍生物或其药用盐的方法，

其中，

A₁为Gln；

A₂为Trp；

A₃为phe；

A₄为Gly；

B为下式基团

其中R为氢原子或C_1-4烷基；R₁和R₂分别独立选自异丙基、异丁基、仲丁基、正丁基；

该方法包括：将Boc-A₄，Boc-A₃，Boc-A₂和Boc-A₁依次连接到树脂连接的，下式所示的修饰键二肽衍生物上，Boc是丁氧羰基氨基保护基：

式中R₁，R₂和B的含义如上所述，是树脂，此种连接是在增长肽链的末端氨基上，该氨基是当除去氨基保护基团的同时，暴露出来的，然后将产物自树脂上切割掉，用三乙胺和二苯基磷酰叠氮化物将线性衍生物环合。

2.一种制备下式的肽衍生物或其药用盐的方法

其中，A₁，A₂，A₃，A₄，R₁，R₂和B如权利要求1中所定义，

该方法包括：a)将Boc-A₃，Boc-A₂，Boc-A₁和下式所示的一个氨基酸依次连接到与树脂相连的，通式为A₄-的氨基衍生物上，

式中Boc是丁氧羰基氨基保护基，A₃、A₂、A₁和R₂的含义如前所述，是树脂，A₄的含义如前所述，这种连接是在增长肽链的末端氨基上，该氨基是除掉氨基保护基的同时被暴露出来，b)将下式的氨基醛(式中R₁的含义如前所述)缩合到树脂连接的中间产物上，其是通过在乙酸和二甲基甲酰胺的溶液混合该氨基醛而进行的；

c)自树脂上切割肽，并通过与三乙胺和二苯基磷酰叠氮化物反应，将线型的肽衍生物环合。

3.权利要求1或2的方法，其中式I化合物为：环状Gln-Trp-Phe-Gly-Leu〔CH₂NCH₃〕Leu。

4.权利要求1或2的方法，其中式I化合物为：环状Gln-Trp-Phe-Gly-Leu〔CH₂NH〕Leu。