[发明专利]乙磺酰胺衍生物的制备

说明书

本发明是1988年9月6日申请（申请系列号为240，976）的接续部分。

本发明涉及新的乙磺酰胺衍生物，其磺酰胺部分与3-（环烷氨基甲基）苯氧烷基胺相连接。乙磺酰胺衍生物是抗分泌剂，可用于消化道溃疡病的治疗。

本发明涉及下式的乙磺酰胺化合物及其生理学上可接受的盐，

式中

R1是氢或C1-C3烷基

R2是氢或药学上可接受的碱金属或碱土金属离子如钠，钾，钙或镁;

R3是氢，Cl，Br，F，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6支链烷氧基，CF3，硝基，-NHCO-C1-C3烷基，NR5R6或CO2R7（当R4是H时），R3和R4可相同或不同，它们是Cl，Br，F或CF3;

R5和R6可相同或不同，它们是氢或C1-C3烷基;

R7是氢或C1-C6烷基

X是O，NR8，CHR8或-（CH2）n-;

R8是C1-C3烷基;和

n是0，1，2，或3。

乙磺酰胺衍生物可作为抗分泌剂用于消化道溃疡病的治疗。

文献中未见磺酰胺部分与3-（环烷氨基甲基）苯氧烷基胺相连接的实例。

从广义上讲，本发明涉及对哺乳动物具有抗分泌活性的乙磺酰胺衍生物，这类化合物如前面的结构式所示。

本发明的优选化合物是下述化合物，即式中

R1和R2是氢;

R3是氢，Cl，Br，F，-NO2，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，CF3，或CO2R7;

R4是氢，或R3和R4各自为C1或CF3;

R7是氢或C1-C6烷基;

X是-（CH2）n-;和

N是1或2。

按反应式Ⅰ所示方法制备本发明的乙磺酰胺衍生物。

本发明的乙磺酰胺衍生物按下法制备：

苯胺（1）可直接购买，当R1为低级烷基时，也可接文献方法[如G.W.Gribble        et        al.，J.Am.Chem.Soc.96，7812（1974）]制备。乙烯磺酰氟（2）可直接购买或接文献方法[J.J.Krutak        et        al.，J.Org.Chem.44，3847（1979）]制备。在惰性溶剂（如甲苯，乙酸，二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺）中，将苯胺（1）（式中R3和R4可代表 氢，4-溴，4-氟，3，4-二氯，4-丁基，4-戊氧基，4-异丙氧基，4-氯-3-三氟甲基，4-硝基，4-乙酰氨基，4-乙氧羰基，4-甲硫基或其它取代基）与乙烯磺酰氟混合，于约100-130℃反应约3-72小时，得到乙磺酰氟（3）。

将乙磺酰氟（3）粗品与苯氧基丙胺（4）反应，后者（化合物4）是一个文献中描述过的已知化合物，其中X可以是O或NR7，R7是低级烷基（Merck        and        Co.European        Patent        40696）;或X可以为CHR7或-（CH2）n-，n为0，1，2或3（Bristol-Meyers        co.，French        Patent        2505835）。该反应不用溶剂或在惰性的碱性溶剂（如三乙胺，吡啶，二甲苯吡啶，喹啉或1，8-二氮双环[5，4，0]+-烯-7）中进行，反应温度为约80-120℃，时间为约18-20小时，反应后得磺酰胺（5），粘稠液体。将其与药学上可接受的酸（如乙二酸，（E）-或（Z）-2-丁烯二酸，丁二酸，HCl或其它酸）于惰性溶剂（如甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或乙醚）中混合，得磺酰胺（5）的酸成盐固体。游离碱磺酰胺（5）也可与碱（如NaOH，KOH，Ca（OH）2或其它碱在惰性溶剂（如甲醇，乙醇或异丙醇_中混合，除去溶剂后得到磺酰胺（5）的固体，其中R2是药学上可接受的碱金属或碱土金属离子。游离碱磺酰胺（5），当其中R3为NHCOCH3时，可用一当量NaOH或KOH于惰性溶剂（如甲醇或乙醇）中处理，得到R3为NH2的磺酰胺（5）。