[发明专利]茚满衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新颖茚满衍生物及其制备方法。

凝血噁烷A₂（此后称作“Tx A₂”）是一种广泛存在于各种动物器官（如肝、肾、肺、脑等）中的花生四烯酸代谢产物，我们知道，所述Tx A₂表现出血小板凝聚活性，并导致各种各样血栓形成诸如末梢血管血栓形成、肺栓塞、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞、瞬时局部缺血等。因此，有人建议具有Tx A₂拮抗活性的4-（2-苯磺酰基-氨基乙基）苯氧乙酸可用于这些疾病的治疗（参照Thrombosis Rese-arch，35，379-395，1984）。

作为各种研究的结果，已发现与上述已知化合物相比表现出更强的Tx A₂拮抗活性的新颖茚满衍生物。

因此，本发明的目的是提供新颖茚满衍生物和包含这种衍生物的药物的组成物。本发明的另一个目的是提供制备所述化合物的方法。本发明的又一个目的是提供可用于本发明茚满衍生物合成中的新颖中间体。由下列描述，本发明的这些和其他目的及其优点对于那些该领域熟知的人来说是显而易见的。

本发明涉及结构式为

的茚满衍生物或其药学上可接受的盐，其中R¹是取代或未取代的苯基基团、萘基基团或含硫杂环基团，R²是羟甲基基团或式为

的基团，其中R³为氢原子或低级烷基基团，R⁴为环烷基基团、低级烷氧基羰基苯基基团、羧基苯基基团、含氮杂环基团、低级烷基基团或具有选自低级烷氧基羰基基团、羧基基团、低级烷氧基羰基-苯基基团、羧基-苯基基团、低级烷氧基羰基-环烷基基团和羧基-环烷基基团的取代基的低级烷基基团。

所述茚满衍生物和其盐表现出强的Tx A₂拮抗和/或血小板凝聚抑制活性，可用于各种血栓形成或栓塞、冠状和大脑血管平滑肌颤搐、哮喘等的治疗、改善和/或预防。

本发明的新颖茚满衍生物的例子是式（Ⅰ）的那些物质，其中R¹为苯基基团;由选自低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基）、低级烷氧基基团（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基）、卤素原子（例如氟、氯或溴）、三氟甲基或硝基构成的组的一种物质取代的苯基基团;萘基基团;或含硫杂环基团（例如噻吩基等）;R²为羟基甲基基团或式为基团，其中R³为氢原子或低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基），R⁴为环烷基基团（例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基）、低级烷氧基羰基-苯基基团（例如甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基等）、羧基-苯基基团、含氮杂环基团（例如四唑基等）、低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基）、或具有选自低级烷氧基羰基基团（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等）、羧基基团、低级烷氧基羰基-苯基基团（例如甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基等）、羧基苯基基团、低级烷氧基羰基-环烷基基团（例如甲氧基羰基环己基等）和羧基环烷基基团（例如羧基环己基基团等）的取代基的低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基）。

它们中，本发明化合物的较佳例子为式（Ⅰ）的那些物质，其中R¹为苯基、（C₁-C₅）烷基-苯基、（C₁-C₅）烷氧基-苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基或噻吩基，R²为羟甲基或式为的基团，其中R³为氢原子或（C₁-C₅）烷基，R⁴为（C₃-C₆）环烷基、（C₂-C₆）烷氧基羰基-苯基、羧基苯基、四唑基、（C₁-C₅）烷基或具有选自（C₂-C₆）烷氧基羰基、羧基、（C₂-C₆）烷氧基羰基-苯基、羧基苯基、（C₂-C₆）烷氧基羰基-（C₃-C₆）环烷基和羧基-（C₃-C₆）环烷基的取代基的（C₁-C₅）烷基。