[发明专利]化学药品生产工艺

说明书

本项发明旨在研制出具有通式Ⅰ的新的黄嘌呤衍生物及其药理上可接受的盐类，并提出了它们的制备工艺和以通式Ⅰ作为活性组份的化合物的药物组合物。

具有通式Ⅰ的化合物适合于治疗呼吸系统的疾病，尤其是可用作为止咳剂。在通式Ⅰ中A和B代表氧原子或-CH₂-基，限制条件是：当A代表氧时，B则代表-CH₂-基，R代表氢原子;若A代表-CH₂-基时，B就代表氧，R代表-CH₂-Q基，其中Q代表氢、吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基。

据知茶叶碱衍生物在第7位被二氧戊环-甲基取代时则具有止咳活性。这一结果系由DOS    NO.2827497和法国专利说明书NO.8107075所披露。

上述专利说明书中所提到的2-/（茶叶碱-7-基）甲基/-1，3-二氧戊环的药理性质亦有详细披露（I1    Farmaco，Ed.Sci.36.Vol.3，201    1981;医药展望（Drugs    of    the    Fature），1982，301）。

我们业已发现，具有通式Ⅰ的化合物较之上述的二氧戊环-甲基-茶叶碱具有更强的止咳活性。具有通式Ⅰ的化合物与上述专利说明书或科学文献中所披露的类似的茶叶碱衍生物之间的化学结构上的差别在于，嘌呤环上的N¹原子被氢原子所取代。

通式Ⅰ所表示的化合物的一个优点是它们的毒性低。

采用可待因盐酸和2-/（茶叶碱-7-基）甲基/-1，3-二氧戊环为对照物进行了生物学试验、镇咳活性的测定是按ArzneimittelForschung1966，617所介绍的方法进行的：喷洒15%的柠檬酸使豚鼠诱发咳嗽，再计量口服喂药后的咳嗽减轻程度。

将体重为300～350克的雌、雄豚鼠置于容积为3，000立方厘米的有机玻璃吸入室中，再将15%的柠檬酸溶液喷洒到室内（液滴直径为0.4～5微米）。测量的基准为计量十分钟之内的咳嗽次数。试验药物溶于0.5%的甲基纤维素悬胶液中，用胃管喂入。根据参考文献（I1Farmaco    Ed.Sc.36，201/1981），用作止咳剂的对照药物的口服剂量为100毫克/千克体重，因此筛选试验每亦用同一剂量。

筛选试验的结果示于表Ⅰ。

表Ⅰ

具有结构式Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰd和Ⅰe的3-甲基-黄嘌呤-7-基-二氧戊环及参考药物2-/（茶叶碱-7-基）甲基/-1，3-二氧戊环、可待因盐酸的止咳活性-以15%的柠檬酸进行喷洒使豚鼠诱发咳嗽，口服喂药100mg/kg，计量喂药后的咳嗽数，以百分数表示

表Ⅰ表明，在此试验过程中，预处理1小时后可待因盐酸具有最强的减咳效果，其次是结构Ⅰa所表示的二氧戊环，而其它的二氧戊环衍生物的止咳活性均较弱。

预处理4小时后，具有通式Ⅰ的所有化合物都表现出比参考药物强得多的止咳活性，其中以2-/（3-甲基-黄嘌呤-7-基）甲基/-1，3-二氧戊环的止咳活性最为突出。对这种化合物的止咳效果以不同剂量、不同时间间隔进行了研究，发现即使口服以25mg/kg的小剂量亦可维持很长时间的止咳活性。经过对豚鼠和家兔进行呼吸功能检查，发现与可待因盐酸相反，式Ⅰa所表示的化合物不具有抑制呼吸作用，反之，Ⅰa对于肺支气管功能还具有好的作用。由可待因、组胺及乙酰胆碱所诱发的呼吸抑制及支气管抑制可由改用不同剂量的式Ⅰa化合物而成比例地减弱。

根据本发明，由通式Ⅰ表示的化合物的毒性很低。以鼠类进行毒性检验表明，当服用Ⅰa化合物和2-/（茶叶碱-7-基）甲基/-1，3-二氧戊环时，12只口服1，000mg/kg剂量的老鼠无一死亡，而服用同样剂量的可待因盐酸时12只老鼠则全部丧命。

通式Ⅰ表示的化合物最好是采用下述方法之一进行制备：

a.

结构式Ⅱ的3-甲基-黄嘌呤在碱存在下

与通式Ⅲ表示的二氧戊环（其中A，B，R如前所述，X表示溴或氯）进行反应。

b，

结构式Ⅳ表示的2-（3-甲基-黄嘌呤-7-基）-乙醛

与结构式Ⅴ表示的1，2-二羟基乙烷进行反应。

或c，