[其他]抗惊厥剂及其制备方法

说明书

本发明涉及新颖的抗惊厥剂，配方及治疗或防止癫病人的癫痫发作的方法。

美国销售的一些抗惊厥药物仅对50-70%的癫病人的癫痫发作提供有效的减轻作用，并且在产生治疗作用时往往伴有一些副作用，例如：镇静作用，共济炎调，精神病，自灭性抑郁症，胃肠功能紊乱，增殖性龈炎，淋巴结病，巨成红细胞性贫血，肝毒，肾病，多毛病和胎儿畸形。由于大多数销售的抗惊厥剂的低治疗比例，以及其严重程度从轻如镇静到重如再生障碍性贫血致死的副作用造成了具体的困难。例如，最广泛用作为抗惊厥剂之一的苯妥英，其只有当血浆值达到10微克/毫升时，才能控制男性的癫痫发作，但毒性作用如眼球震颤达约为20微克/毫升，共济失调明显为30微克/毫升，昏睡明显为约40微克/毫升。可参见“治疗学药物基础”〔Gilman，Goodman和Gilman等，第6版，MacMillan出版有限公司，纽约（1980）〕的第455页。基于这些因素，大多数癫学者指出需要具有选择性强，毒性低的抗惊厥剂。

出人意外的是，我们现已发现下式（Ⅰ）化合物具有极佳的抗惊厥活性而其副作用极微，该化合物是在苯甲酰基环的4位上的有取代基的独特构型（例如一个单或二取代的氨基）。

根据本发明，提供了一种治疗或防止捕乳动物惊厥的方法，其包括给捕乳动物下式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐：

式中R₁是羟基，C₁-C₄烷氧基，-S（O）p-（C₁-C₄烷基）（p是0至2），三氟甲基，C₁-C₄烷基，氨基甲基，氰基，伯酰氨基，1-咪唑基或-NR₃R₄其中R₃是氢或C₁-C₄烷基，R₄是C₁-C₃烷基，

R是甲基，甲氧基，三氟甲基，羟甲基或氯;

本发明还进一步提供药物配方，其包括作为活性组份的式（Ⅰ）苯甲酰胺或其药物上可接受的盐与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂相结合。

式（Ⅰ）的对位取代的苯甲酰胺或其药物上可接受的盐是新颖的并且是本发明提供的另一方面，在式（Ⅰ）中，R₁是-S（O）P-（C₁-C₄烷基）其中P是1至2，三氟甲基，氰基，伯酰氨基，1-咪唑基或-NR₃R₄其中R₃是氢或C₁-C₃烷基及R₄是C₁-C₃烷基，

R₂是甲基，甲氧基，三氟甲基，羟甲基或氯。

在上面通式中，述语“C₁-C₄烷基”表示含碳原子1-4个的直链和支链的脂肪族基如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基等，“C₁-C₄烷基”中还包括述语“C₁-C₃烷基”。

本发明较佳的化合物为式中R₂是甲基和R₁是-NR₃R₄的化合物。将提到的本方法，配方和化合物的其中一类是R₁为-NR₃R₄（其中R₃和R₄各自为C₁-C₃烷基，并且当R₄是甲基或乙基时，R₃是氢）和R₂是甲基。

特别佳的化合物是4-（二甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺，N-2，6-（二甲基苯基）-4-（甲氧基）苯甲酰胺，N-（2，6-二甲基苯基）-4-（羟基）苯甲酰胺和N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲氧基）苯甲酰胺，和其药物上可接受的盐。