[其他]四氢噻唑羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及到新的四氢噻唑羧酸衍生物，更具体地说，本发明涉及到有通式（Ⅰ）的新的四氢噻唑-4（s）羧酸衍生物以及它们的盐。

式中R¹代表一个任意取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、或茚满基（indanyl）或者一个被羟基、羧基或卤素苯氧基（fenoxy）任意取代的1-4个碳的烷基或2-4个碳的链烯基;

R²代表氢、一个碱金属或一个碱土金属原子或者一个任意取代的1-4个碳原子的烷基或芳基，

R³代表氢或一个任意取代的1-4个碳的烷基或酰基或芳基。

当R¹是含有一个杂原子的五元环时，那么，这个化合物用通式（Ⅱ）来表示。

式中X代表氧、硫或氮和

Z代表氢、卤素或者一个任意取代的1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基或一个硝基、巯基、氨基、羟基、羧基或酰基。

当R¹是含一个稠环系的基团时，这个化合物用通式（Ⅲ）来表示，

或用（Ⅳ）来表示，

式中Y代表氢、卤素、一个1-4个碳原子的烷基或羟基任意取代的酰基;或一个巯基、硝基、羧基、羟基或酰氧基;

X的含义如上规定，也可以代表碳和n是1，2或3。

当R¹是由六个碳原子组成的环时，这化合物用通式（Ⅴ）来表示，

式中R²、R³、Y和n的含义如上面规定。

当R¹是指含一个氮原子的六元环时，这个环可由它的C₂，C₃或C₄位置与5，5-二甲基四氢噻唑-4（S）-羧酸连结，如通式（Ⅴa）所表示的，

式中R²、R³、Y和n是按上面规定的。

本发明提供了通式（Ⅰ）的新化合物和它的盐的制备方法。

本发明的方法是用于制备四氢噻唑-4（S）-羧酸衍生物，这种衍生物可用来治疗或预防先天的或者实验起因的肝损伤。在四氢噻唑-4-羧酸当中，一些生物活性物质已经叙述过，这些化合物的某些被称为肝保护剂。

在法国专利说明书923，562中，报告了一种新的四氢噻唑-4-羧酸，它具有肝保护、肝恢复（肝再生）、抗坏死和嗜蛋白（proteinotropic）作用。

根据德国的专利说明书211629，四氢噻唑-4-羧酸衍生物是用四氢噻唑-4-羧酸与酸酐反应来制备或用半胱氨酸氢氯化物与丙酮酸（生成2-甲基四氢噻唑-2，4-二羧酸）或与3-甲酰苯氧乙酸〔生成2-（2-苯氧乙酰基）-四氢噻唑-4-羧酸〕或与其他有机酸反应来制备。这些化合物显示了肝保护作用。

在德国专利说明书2446100中报告的3-（4-氯苯氧基-异丁酰基）-5，5-二甲基四氢噻唑-4-羧酸显示了抗高血脂的作用。

在德国专利说明书2614798中，叙述了2-甲氨基-5-（5-硝基-2-呋喃亚甲基）-四氢噻唑-4-酮和2-亚氨基-3-甲基-5-（5-硝基-呋喃亚甲基）-四氢噻唑-4-酮化合物，这些化合物在造纸工业中显示了一个配合应用上的协同作用并能防止操作过程中粘液的形成。

在比利时专利说明书751，482中叙述了四氢噻唑-2，4-二羧酸和它的衍生物，该物质具有肝保护、肝恢复（再生）和解毒作用。四氢噻唑-2，4-二羧酸是在三乙胺存在下由半胱氨酸和醋酸钠制备的。

F·Asinger和他的同事报告了5，5-二甲基-四氢噻唑-4（R·S）-羧酸和它们的衍生物〔化学杂誌（Monatshefte    für    chemie）114，47（1983）〕。按照这篇论文，D，L-青霉胺盐酸盐与不同的醛或酮缩合得到希望的化合物，该化合物盐酸盐或游离碱形式是含二个手性中心的外消旋体。这样制备的化合物的生物活性没有研究，缩合的机理是这个研究的目的。

青霉胺是含几个官能团的氨基酸，它的特征反应是与含有一个羰基的化合物缩合，接着成环，反应的结果形成5，5-二甲基四氢噻唑-4-羧酸，该化合物被各种不同的基团在2-位上取代。通过进一步的化学转变可从这样制得的羧酸中得到酯类、酰胺类、S-以及N-衍生物。