[其他]八氢-唑并[4，5-g]喹啉的制备方法

说明书

本发明涉及到带有八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉环状系统的化合物的制备方法，该化合物具有有价值的药物学性质，尤其具有多巴胺兴奋剂的活性。

虽然还没有出现过，有关象本发明的化合物那样的，具有新的三环的环状系统的化合物的相关文献的报道，然而，美国专利说明书№4，230，861的确叙述过有关的，也具有多巴胺兴奋剂活性的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物的情况。

根据本发明，提供了具有下列化学式Ⅰ的反式-八氢-噁唑并〔4，5-g〕喹啉，或是它们的药物上可接受的盐。

其中：R是氢，苯甲基，C_1-3直链烷基或烯丙基;R¹是H，cl，Br，C_1-3烷基，O-C_1-3烷基，OH，NH₂，NHC_1-3烷基，N（C_1-3烷基）₂，1-吡咯烷基，1-啶烷基或NHCOC_1-3烷基;其中的4a和8a氢原子是处于反式的关系。

化学式Ⅰ的化合物，除了（ⅰ）R是H或苯甲基，或者（ⅱ）R¹是-OH，cl或Br以外，都是多巴胺兴奋剂，其中的R¹是NH₃的上述化合物可以酰化成为其中的R¹是NHCOC_1-3烷基的化合物，其中的R是H的化合物也是中间体，通常能够把它们烷基化成为其中的R是甲基，乙基，烯丙基或正一丙基的衍生物。能够把其中的R是烷基的化合物，通过用CNBr处理以及接着进行水解作用的脱烷烃作用，生成其中的R是H的化合物。对于其中的R是苯甲基的化合物，能够通过氢解作用除去其中的苯甲基。而能够通过水解作用，把其中的R¹是O-C_1-3烷基的化合物变成其中的R¹是OH的化合物。

正如前述，化学式Ⅰ的化合物，若其中的R是C_1-3直链烷基或烯丙基，除了R¹是OH，cl或者Br以外，都是多巴胺D-2兴奋剂。这种兴奋剂通过有关试验以后，显示出它们作为催乳激素分泌抑制剂，能够治疗巴金森氏病，治疗性功能障碍，焦虑症或抑郁症，并且也显示出它们能够起减血压剂的作用。

上列化学式中，术语“C_1-3烷基”包括了甲基，乙基，正-丙基和异丙基，而术语“直链C_1-3烷基”则只包括前面的三个基。

本发明化合物的药物上可接受的酸式加成盐，包括了一些从下列无毒性无机酸衍生而得的盐。如，盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚磷酸等其同类酸，也包括了一些从下列无毒性有机酸衍生而得的盐，如，脂肪族单羧基酸和双羧基酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和链烷双酸，芳香酸，脂肪族和芳香族的磺酸，等等。因此，这些药物上可接受的盐包括了，硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚醇盐（heptanoate），丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，丁炔-1，4-双羧酸盐（dioate），己炔-1，6-双羧酸盐（dioate），苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，磷苯二甲酸盐，对苯二酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，丙酸苯酯，丁酸苯酯，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基，丁酸盐，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，丙烷磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，等其同类盐。

上述化学式Ⅰ的化合物有两个于4a和8a位置上的不对称的碳原子（光←），它们可出现在两个外消旋对上，以四个立体异构物之形式存在，一般称为反式-（±）外消旋物和顺式-（±）外消旋物。本发明的反式-（±）外消旋物是由下列化学式Ⅲ的反式-（-）-4aR，8aR立体异构物和由化学式Ⅲa的反式-（+）-4aS，8aS立体异构物所组成的