[其他]3-甲氧基-4.5-二羟基苯甲酸甲脂的环合反应方法

说明书

本发明属于有机化学杂环化合物领域，是关于3-甲氧基-4.5-二羟基苯甲酸甲酯的环合反应。

据报导〔药学学报VO117NO1P23（1982年）〕、《联苯双酯》是我国治疗慢性肝炎具有显著疗效的独创药物。是由没食子酸经酯化、单甲醚化、环合、溴化、缩合五步反应合成而得。但原环合反应不仅收率低，而且需使用价贵的二碘甲烷作环合剂，用量至少为理论量的两倍以上，否则影响收率，该原料占总成本的50%，反应时间长达四十小时，成为《联苯双酯》生产过程的薄弱环节，也曾试验用CH_２Cl_２代替二碘甲烷，在固体NaOH存在下，用DMF或DMSO作为溶剂，120℃加热反应，但得棕黑色的反应混合物，分离不到纯产物。

本发明在于：《联苯双酯》中间体3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯的环合反应中，采用价廉的CH_２Cl_２作环合剂和碱金属的碘化物〈KI，NaI等〉作催化剂进行环合反应，并用调节CH_２Cl_２和DMF溶剂的比例来控制反应温度，使体系保持在85～90℃之间进行回流反应。

环合反应式如下：

实验所用原料及规格如下：

3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯〈简称单甲醚物〉，自制mp110-118℃〈其合成参见药学学报VO117NO1P23（1982）〉

碱金属碘化物：KI或NaIC、P或工业级

碳酸钾：无水CP

DMF：工业经4A分子筛脱水干燥至含水量＜0.3%

CH_２Cl_２：工业经4A分子筛脱水干燥含水量＜0.3%

50%C_２H₅OH

实施例1

投料克分子比单甲醚物∶碳酸钾∶碘化钠＝1∶2.44∶0.42于干燥的500ml四口烧瓶中，先加入K_２CO₃16g，NaI3g和100mlDMF与40mlCH_２Cl_２，升温回流约半小时后，于75℃左右，滴加单甲醚化物的DMF溶液，滴加时间15～30分钟，加料期间为保持反应液不断回流，可再补加适量CH_２Cl_２，滴加完毕后，在85～90℃搅拌保温回流1～2小时，然后趁热过滤，滤渣用少量CH_２Cl_２（约20ml）洗涤，滤液减压蒸馏，蒸除大部份溶剂，还剩20ml左右溶液时，停止蒸馏（可回收溶剂170ml，其含水量如低于0.3%以下，可循环套用）加入热的50%C_２H₅OH250ml，振摇至环合物全部溶解，然后缓慢冷却至室温，再置于冰箱中析晶，过滤得针状结晶，烘干得环合物8g，mP86～89℃，平均收率79%（重复试验50批）。

环合物可用下述方法进行分析：

薄板层析：层析硅胶〈青岛海洋化工厂生产〉

展开剂：环己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1

显色剂∶碘蒸汽R₅＝0.73

元素分析：计算值%C57.14H4.76，实验值%C56.87H4.53

相同的实验操作条件相同的实验操作条件，改变

改变反应温度，得率如下：碘化物的配比，得率如下：

温度℃产量（g）碘化钠与单甲醚物克分子比产量（g）

604.80.59.0

809.21.08.8

1008.02.09.0

实施例2：