[发明专利]一种中间体在制备布舍瑞林中的用途

说明书

本发明公开了一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，涉及医药多肽类原料药的化学合成技术领域；该中间体包括全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽，上述全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽的结构中包含侧链修饰Cbz的Tyr；上述侧链修饰Cbz的Tyr的物料结构为：。本发明采用中间体通过片段合成法制备布舍瑞林，产物收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药类多肽原料药的化学合成技术领域，具体涉及一种中间体在制备布舍瑞林中的用途。

背景技术

布舍瑞林（Buserelin）是根据促性腺激素释放激素（GnRH）改造的多肽类药物，结构式为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( tBu) -Leu-Arg-Pro-NHET。可促使LH、FSH 和性激素分泌增加，其促进LH 和FSH 释放的作用效力分别为天然促黄体生成激素释放激素的19 倍和26 倍。临床主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等的治疗。给药途径为注射剂和鼻腔喷雾剂。现已知的合成方法一般采用液相法，固相分段合成法和固相全合成法，存在合成步骤多，工艺复杂情况。故希望可以开发一种简易的工艺合成布舍瑞林。

目前采用固相合成的专利主要为几篇国内专利，各专利方法围绕保护基策略和脱保护方法，总结这些专利都是先合成一个全保护肽然后再通过不同方法脱除保护基。根据结构，可能有保护基的位点有His、Ser、Tyr和Arg的侧链。翰宇药业制备布舍瑞林的专利（申请号2010102560546）采用His(Trt)、Ser(Trt)、Arg(HCl)的保护策略，脱保护试剂为5%TFA二氯甲烷溶液；翰宇药业制备戈舍瑞林的专利（申请号2012101553667）采用His(Trt)、Ser(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)的保护策略，脱保护方法为氢转移反应；宁波三生药业制备布舍瑞林的专利（申请号2013105577788）采用的保护策略为His (Trt)、Ser(Bzl)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)的保护策略，脱除条件为甲醇或乙醇溶液中钯碳催化氢解；承德医学院制备布舍瑞林的专利（申请号2014101852831）采用的保护策略为His(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)，脱保护分两步首先采用氢转移反应脱除Bzl和NO₂，然后再用约15%TFA二氯甲烷溶液脱除Trt；苏州天马医药制备戈舍瑞林的专利（申请号2015100059512）采用的保护策略为His(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)，脱保护方法也分两步首先用20%TFA二氯甲烷溶液脱除。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，采用该中间体通过片段合成法制备布舍瑞林，产物收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，易于工业化生产。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种中间体在制备布舍瑞林中的用途，所述中间体包括全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽，上述全保护或部分保护的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽的结构中包含侧链修饰Cbz的Tyr；上述侧链修饰Cbz的Tyr的物料结构为：

。本发明提供了具有特定结构的中间体在制备布舍瑞林多肽药物中的应用，采用片段合成方法成功合成布舍瑞林，其中特定的中间体结构中的Tyr的侧链保护基为Cbz，利用氢化反应可一步去除成功，避免副反应的发生，减少杂质的产生，有效提高目的肽的收率，产物纯度也相对较高；并且可以同时开展两个片段的合成，耗时明显缩短，避免了传统方法中苛刻的反应条件，操作起来方便可行，反应条件温和，易于纯化，整个过程更有利于放大生产。

具体而言，全保护或部分保护的九肽结构通式如下：

Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO₂)-Pro-OH，