[发明专利]一种选择性合成4-芳基-2-己酮的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种选择性合成4‑芳基‑2‑己酮的合成方法，该方法以N‑苯基己基‑5‑烯‑2‑亚胺为底物，通过烯烃的氢芳基化反应，成功合成了4‑芳基‑2‑己酮及其衍生物，具体包括以下步骤：在保护气体氛围下，向容器中加入有机硼酸、碱、镍催化剂、膦配体、有机溶剂、卤代烷烃和底物N‑苯基己基‑5‑烯‑2‑亚胺，得到混合物，并将该混合物置于50~60℃下反应12 h，经水解后得到4‑芳基‑2‑己酮及其衍生物。本发明底物普适范围广，原料廉价易得，反应条件温和，从N‑苯基己基‑5‑烯‑2‑亚胺出发合成脂肪酮，拓宽了现有的合成技术。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及镍催化下N-苯基己基-5-烯-2-亚胺与有机硼酸反应，选择性制备4-苯基-2-己酮化合物的合成方法。

背景技术

脂肪族酮是一类重要的有机结构单元，是许多药物和功能材料中有用的常见结构片段，广泛应用于活性天然产物、制药、化工材料等领域。如上市的药物Nabumetone、Loxoprofen、Warfarin、Lidocaine等都拥有酮羰基作为药物分子的重要官能团(如图1所示)。因羰基碳氧键极性的差异，使羰基具有活泼的化学性质。在有机合成中，羰基可以发生还原反应、亲核加成、羟醛缩合、witting反应等，是一种类重要的有机合成中间体。

目前，4-芳基-2-己酮可以通过以下方法进行合成。

(1)α-β不饱和酮的1,4-加成反应：芳基硼酸与α-β不饱和酮在钯(0)催化下，碳酸铯作为碱，氯仿为溶剂，在60℃条件下反应24h，通过1,4-加成合成了脂肪酮(T.Yamamoto,M.Iizuka,T.Ohta,Y.Ito,Chemistry Letters,2006,35,198–199.)。

(2)N-杂环卡宾配体在铜催化二烷基锌化合物与非环烯酮类化合物共轭加成反应：通过N-杂环卡宾配体，实现了无环烯酮与R₂Zn的不对称共轭加成反应。利用两种官能化的氮杂环化合物建立了高对映选择性催化1,4-加成反应。该反应使用活性强的烷基锌试剂，极大降低了底物的兼容性(K.Dohi,J.Kondo,H.Yamada,R.Arakawa,S.Sakaguchi,Eur.J.Org.Chem.2012,7143–7152.)。

3)钯催化脂肪酮的选择性芳基化反应：2-戊酮与碘苯在Pd(OAc)₂催化下的交叉偶联反应，该反应在130℃氮气氛围中以b-丙氨酸为配体和化学计量比AgTFA。实现了脂肪酮的选择性芳基化。该方法不仅需要贵金属钯作催化剂，而且需在130℃下反应36h，反应周期长(L.Pan,K.Yang,G.-gen.Li,H.-b.Ge,Chem.Commun.,2018,54,2759–2762.)。

综上所述，对于4-芳基-2-己酮化合物到目前最常用的合成方法中，大多数使用贵金属钯作为催化剂，在高温下进行反应，或使用烷基锌试剂等进行合成，反应条件苛刻，底物兼容性差。因此，开发一种条件温和、底物普适性好的合成方法有着十分重要的意义。

发明内容

本发明开发了一种通过过渡金属镍催化N-苯基己基-5-烯-2-亚胺化合物与有机硼酸反应，来实现远端未活化烯烃氢芳基化反应，高效的合成了脂肪酮衍生物，并获得了良好的区域选择性和收率，拓宽了现有的合成技术。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种以N-苯基己基-5-烯-2-亚胺为底物，通过烯烃的氢芳基化反应，成功构建了4-芳基-2-己酮及其衍生物的合成方法，具体包括以下步骤：