[发明专利]青蒿素的制备新工艺及其所使用的光反应器

说明书

本发明涉及一种通过光催化在一种光反应器中利用二氢青蒿酸一锅法制备青蒿素的方法。该方法涉及到：1)将二氢青蒿酸，光敏剂及酸催化剂溶解在有机溶剂中，利用光源照射并通入氧气使原料发生氧化及重排反应而生成青蒿素粗品，经重结晶后得青蒿素纯品；2)本发明以上方法反应中所使用的光反应器，本发明装置简单，对环境友好，利用了提取青蒿素时的残渣副产物青蒿酸，使之资源化。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种利用光反应器装置二氢青蒿酸在酸与氧气作用下发生重排反应的一锅法制备青蒿素的方法，及其所使用的光反应器。

背景技术

青蒿素为从植物提取的一种天然化合物，为新型倍半萜内酯，具有过氧键和δ-内酯杂环。20世纪70年代青蒿素成功地从黄花蒿中被提炼出来，研究发现其极高的抗疟原虫药效。近年来，青蒿素的其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用。

目前青蒿素的来源主要是从中草药青蒿的花叶中提取，但植物中生物合成途径非常复杂，青蒿素含量非常低。

青蒿酸是青蒿素生物转化的前体，也是青蒿素合成的前体。研究发现，青蒿精油中含有大量的青蒿酸，最高可达20％以上，而青蒿精油是青蒿素生产过程中的重要副产物，主要来源于柱层析以及结晶母液。2006年加利福尼亚大学伯克利分校一研究团队报道他们已通过工程酿酒酵母发酵生产了前体青蒿酸。将一个青蒿基因植入大肠杆菌，改造后的大肠杆菌制造出一种中间化合物，这种化合物经过数步处理就能成为青蒿素的原料青蒿酸。把一种特殊的酶植入酵母后，酵母把相应的中间化合物改造成了青蒿酸制备。通过微生物发酵合成青蒿酸、纯化后经化学转化成青蒿素。

通过微生物工业生产青蒿酸的技术链条已经基本成形。由于青蒿酸经还原生成二氢青蒿酸，在通过氧化，光照合成青蒿素，这意味着青蒿素可以经工业合成。

例如，在专利CN103172645A中，公开了如下的一种制备青蒿素的光化学方法(图2所示)，该方法首先将二氢青蒿酸制备成其混合酸酐，在催化剂存在下被过氧化物氧化成相应的过氧二氢青蒿酸衍生物，在光照下通入氧气，加入三氟乙酸，合成青蒿素粗品。然而，该路线需制备混合酸酐，后双氧水氧化与氧气分两次氧化，增加了反应步骤降低了整个反应的收率，且大量使用了易爆炸物双氧水，不适于工业化生产。

另外，在专利CN107793429A中，公开了如下制备青蒿素的化学合成方法(图3所示)，然而，同样需要大量使用了易爆炸物双氧水与氧气分步氧化，不适于工业化生产。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于，克服现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单及成本低廉、且适合工业化生产的青蒿素制备方法。为解决上述技术问题，本发明提供一种利用光反应进行氧化的青蒿素生产工艺，并提供实施该工艺的结构简单，自带光源的光反应设备用于光反应。

本发明的第一个技术方案为一种青蒿素的制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：

将二氢青蒿酸溶解在有机溶剂中，添加光敏催化剂与酸催化剂，加到光反应器中，通入氧气作为氧化剂，经反应重排获得青蒿酸，反应完全后，水洗涤反应液，浓缩有机相后，将粗品重结晶得青蒿素。洗涤反应液可以使通常的水洗、饱和碳酸钠溶液洗涤等公知的后处理方法。

在本发明优选的实施方式中，所述有机溶剂选择二氯甲烷，甲苯、乙腈、氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环的一种或其混合，优选甲苯，其中有机溶剂与二氢青蒿酸量的比例为：相对于100mL有机溶剂，添加5～100g二氢青蒿酸，优选添加5g。