[发明专利]一种软海绵素类似物的中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种软海绵素类似物的中间体的制备方法。该方法包括以下步骤：1)将含有羧酸结构的式VI化合物和R(+)‑α‑甲基苄胺在有机溶剂中进行反应，纯化后得到盐形式的式VII化合物2)将式VII化合物与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，再酸化后得到式VIII化合物；3)将式VIII化合物与N,O‑二甲基羟基胺盐酸盐进行反应，得到所述软海绵素类似物的中间体。本发明的制备方法可以高收率地得到手性纯度高的目标产物。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种软海绵素类似物的中间体的制备方法。

背景技术

软海绵素(Halichondrin)是一类聚醚大环内酯类化合物，最早分离自日本海绵(Halichondria okadai)。软海绵素类化合物是微管蛋白的强抑制剂，尤其软海绵素B(Halichondrin B)在体内外表现出良好的抗癌活性，其结构式如下所示

但是，该类化合物无法在海绵中进行大量培养，而且其结构复杂，难以通过人工合成制备得到，导致没有足够的该类药物进行临床试验。

Halaven(Eribulin甲磺酸盐)是将软海绵素B结构简化后得到的大环酮类似物，其中Eribulin的结构式如下所示该化合物保持了软海绵素B的活性，且相比于软海绵素B，其具有更好的水溶性和化学稳定性。该化合物于2010年11月获FDA批准用于治疗接受过至少两种化疗方案的复发性和转移性乳腺癌的药物。

式X化合物(结构式为为组成软海绵素类似物C20-C26的片段，该化合物包含2个手性中心。文献SYNLETT 2013，24，0327-0332公开了式X化合物的制备方法，合成路线如下：

该方法使用催化剂(R,R)-Jacobsen’s salen(Co)对消旋的环氧化合物进行水解动力学拆分，得到式II’的手性原料，然而手性拆分步骤会产生大量对映异构体副产物。之后手性原料II’与丙二酸二乙酯反应生成内酯式III’。该内酯的乙酯侧链水解脱羧后在C25位进行甲基化反应，形成C25手性中心，得到式V约6/1的非对映异构体混合物，该混合物的手性纯度很低。该方法没有对该非对映异构体杂质进行分离，而是直接投入下一步反应，在多步反应后采用柱层析分离。然而，将非对映异构体杂质带入后续反应步骤，会产生一系列衍生杂质，给后续的杂质清除带来很大的压力，不利于最终产品的手性纯度的提高和控制，同时也不利于放大生产。此外，该方法使用内酯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成Weinreb酰胺，该反应步骤使用过量的AlMe₃作为催化剂，反应复杂，不利于放大生产，且内酯的该步反应收率较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的缺点和不足，提供一种软海绵素类似物的中间体的制备方法，该制备方法目标产物的光学纯度高，收率也高，同时制备方法可以实现大产量化。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种式X化合物的制备方法，其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基，所述制备方法包括以下步骤：1)将式VI化合物和R(+)-α-甲基苄胺在有机溶剂中进行反应，纯化后得到式VII化合物2)将式VII化合物与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，再酸化后得到式VIII化合物3)将式VIII化合物与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐进行反应，得到所述式X化合物。

上述式X化合物为组成软海绵素类似物C20-C26的片段，即为软海绵素类似物的中间体。

步骤1)的反应式如下：

在一些实施方式中，步骤1)中，所述有机溶剂选自醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种。

在一些实施方式中，步骤1)中，所述反应的温度为-5～5℃。

在一些实施方式中，步骤1)中，所述纯化包括重结晶。