[发明专利]一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法

说明书

本发明提供一种3‑[[2‑苯并噁唑基[3‑(4‑甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)的纯化方法，制备的佩玛贝特纯度高，杂质含量低，且收率较高。本发明中的操作简单易行、抗逆性强。对萃取液中的大极性溶剂存在较好的耐受性，正常操作下无需关注大极性溶剂残留的影响，无需严格控制试剂或溶剂的滴加速率、降温速率以及搅拌时间，大大降低了生产难度。

技术领域

本发明属于药物合成纯化领域，具体涉及一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法。

背景技术

越来越多的证据表明富含TG的脂蛋白(TRL)是动脉粥样硬化的诱因。据估计，在接受他汀类药物治疗的T2DM中，至少有1/3的患者会出现高TG血症。贝特试验后亚组分析表明，T2DM、轻到中度高TG和低HDL-C的患者可能会获得实质性的益处。佩玛贝特是一种有效和选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调节剂，其具有更强的降低TG和升高HDL-C的作用，且非靶向作用较少。

对于佩玛贝特的合成生产，可参考的文献不多，当前主流工艺仍为原研路线，具体见如下工艺路线。在路线中，由于化合物14为油状物，所以从化合物13到化合物15通常为连续操作，通常不将化合物14作为中间体进行单独控制，所以3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)为路线中关键的中间体；化合物13的质量直接影响终产物粗品的质量，其含有的杂质会一同带入终产物粗品，在后续的精制过程中对终产物的质量存在较大的挑战。

研究表明，在制备化合物13时，副产物(化合物16)很容易在化合物13中残留，且非常难清除；与此同时，副产物(化合物16)残留在制备终产品时会分解形成化合物13，影响终产品质量。在反应中也存在较多的N，N-二乙氨基苯并噁唑(化合物17)以及少量2-羟基苯并噁唑(化合物18)。研究也发现，化合物13的粗品在结晶时较难控制，过程操控欠佳或者大极性的溶剂如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等残留稍多时就明显影响收率、减低精制效果，甚至析出油状物，明显增加了生产的难度。

在现有公布的文献中，除去柱色谱纯化外，提到两种精制方式，具体见表1。研究证实，方法一中为先以柱色谱进行精制，然后进行结晶，增加了生产中的工作量和废液量，成本较高；如果以甲基叔丁基醚直接精制粗品，则无法实现结晶。方法二中，在萃取洗涤中使用了稀盐酸洗涤，未能有效降解杂质(化合物16)和洗去杂质(化合物17)，且在后续结晶操作中，参照专利IN202041005093 A提供的方法无法实现有效结晶，而是获得含有杂质较多的油状物。

表1文献中的精制方法