[发明专利]一种吸入用西维来司他钠药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种吸入用西维来司他钠的药物组合物及其制备方法，包括：治疗有效量的西维来司他钠和药学上可接受的辅料。将西维来司他钠和两亲性材料二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇分别溶于有机溶剂中，二者按比例混合，采用减压蒸发法除去有机溶剂，得含药脂膜，用水溶解后加入一定量的甘露醇，冻干，得药物组合物。本发明制备的西维来司他钠的药物组合物使用时先用水复溶后，通过吸入给药器雾化后吸入。该工艺方法简单，适合产业化规模，且用药方便、解决了西维来司他钠溶解度低、稳定性差的问题。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗治疗伴有全身性炎症反应综合征(SIRS)的急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物西维来司他钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是一种临床常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命。据统计，有超过10％的ALI患者需进入重症监护病房治疗，病死率高达32％-55％，近年来还有逐步增高的趋势。ALS/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿，由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症，导致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。目前仍缺乏有效的治疗急性肺损伤的药物和方法。

肺部给药系统是指药物经特殊给药系统直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药系统，目前肺部给药系统有气雾剂、喷雾剂、粉雾剂或干粉吸入剂。

西维来司他钠(sivelestat sodium)，化学名称：N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基}氨基乙酸钠盐四水合物。分子式：C₂₀H₂₁N₂NaO₇S·4H₂O，结构式如下：

西维来司他钠在水中的溶解度不到0.4mg/mL，用于注射剂或吸入剂，该溶解度都无法达到用药需求。同时，西维来司他钠在水溶液中易发生水解。

研究发现，水溶液的pH越高，西维来司钠在水溶液中的溶解度越好，但随着pH的升高，西维来司钠水解程度明显增加。随着西维来司他钠或其水合物在吸入药物组合物中的重量比增加，将对吸入药物组合物的稳定性产生显著影响，如杂质含量增加，且雾化后雾滴的均匀性差，难以控制雾滴粒径。

西维来司钠产品最早由日本小野制药株式会社研制，为冻干粉针剂，每瓶100mg，2002年在日本上市。临床适应症为治疗伴有SIRS的急性肺损伤。

CN114681435A公开了西维来司他钠吸入用冻干粉，含赋形剂甘露醇，pH调节剂，渗透压调节剂和表面活性剂，使用时将该冻干粉溶于水或载体，采用常规吸入装置雾化吸入。该冻干粉在前期溶液配制过程中，需要低温配制，制备条件苛刻，且存在杂质增长的问题。

CN107913261A公开了西维来司他钠干粉吸入剂，通过口腔或鼻腔吸入。吸入剂中由分散剂、助流剂和稀释剂组成。并加入抗静电剂及表面活性剂。干粉吸入剂需将物料置于球磨机中研磨1h，最终粒径可达0.5um-50μm。干粉吸入剂对颗粒的粒径要求比较严格，《中华人民共和国药典》2005版规定肺部吸入的雾滴或药物粒度应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下，对工艺要求较高。

CN104107172A公开了西维来司他钠注射用冻干粉的制备方法，其非活性成分含有由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的pH调节剂以及赋形剂甘露醇。

CN1263736C公开的注射用西维来司他钠冻干制剂，含有选自磷酸三钠及其水合物、氢氧化钠或氢氧化钾的pH调节剂。

US7638556 B2公开了注射用西维来司他钠冻干制剂含有pH调节剂无水碳酸钠，以及氯化钠。