[发明专利]一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用，二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，包括以下步骤：S1、缚酸剂、环磷腺苷、催化剂与正丁酸酐在微通道反应器中进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷；S2、步骤S1中制得的二丁酰环磷腺苷与钙盐在另一微通道反应器中进行成盐反应，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；S3、步骤S2中制得的二丁酰环磷腺苷钙粗品经后处理得到二丁酰环磷腺苷钙，其中环磷腺苷以溶液的形式加入、催化剂包括吡啶和/或4‑二甲氨基吡啶、酰化反应的时间为3min‑100min、酰化反应结束后直接进行成盐反应。该二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法具备加热均匀、反应时间短、反应连续、产品收率高和纯度高等优点。

技术领域

本发明涉及一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用。

背景技术

二丁酰环磷腺苷钙是蛋白激酶致活剂。可用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，也可用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。化合物结构如下：

目前专利文献CN105566424A公开的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，以环磷腺苷为原料，将三乙胺盐与水混合后，再与环磷腺苷混合，制得环磷腺苷三乙胺盐，然后以正丁酸酐为酰化剂，进行长达20～36小时的酰化反应，再进行水解，水解后采用减压浓缩或减压蒸馏的方式除去溶剂，得到二丁酰环磷腺苷，再进行成盐反应，最后经间歇式的第二纯化步骤获得二丁酰环磷腺苷钙产品。但是，由于该方法的酰化反应是在1000ml三口烧瓶中进行的，反应器持液量大、加热不均匀，进而导致反应不均匀和反应时间长，且由于该方法中需要水解和蒸除溶解步骤，使二丁酰环磷腺苷钙的制备难以连续地进行，在后续蒸除溶剂过程中易产生大量水解杂质，该方法还存在后处理溶剂用量大、耗能多、产品收率低、纯度差等问题。

发明内容

本发明为了解决现有技术中二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法存在反应不均匀、反应时间长、反应不连续、收率低和纯度差等问题，从而提供一种二丁酰环磷腺苷钙及其连续制备方法和应用。本发明提供的二丁酰环磷腺苷钙连续制备方法具备加热均匀、反应时间短、反应连续、产品收率高和纯度高等优点。

为了实现上述目的，本发明提供一种二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，其包括以下步骤：

S1、缚酸剂、环磷腺苷、催化剂与正丁酸酐在微通道反应器中进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷；

S2、步骤S1中制得的二丁酰环磷腺苷与钙盐在另一微通道反应器中连续地进行成盐反应，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；

S3、步骤S2中制得的二丁酰环磷腺苷钙粗品经后处理得到二丁酰环磷腺苷钙；

所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、吡啶和环己烷中的一种或多种；

所述催化剂包括吡啶和/或4-二甲氨基吡啶；

所述酰化反应的时间为3min-100min；

所述酰化反应结束后直接进行成盐反应。

本发明提供的二丁酰环磷腺苷钙的连续制备方法，通过采用微通道反应器，由于微通道良好的换热效果及安全的加压方式使反应更快，使得反应均匀和缩短了反应时间，避免了现有技术中由于反应器持液量大、加热不均匀，进而导致反应不均匀和反应时间长的问题，提高了二丁酰环磷腺苷钙的生产效率；另一方面，酰化反应结束后直接进行成盐反应，不需要中间的水解和蒸除溶剂的过程，微通道反应器内的酰化反应和成盐反应可连续地进行，实现了二丁酰环磷腺苷钙的连续制备过程中酰化反应和成盐反应的连续化生产，并最终实现了二丁酰环磷腺苷钙的连续化生产；该方法不需要水解和蒸除溶剂的步骤，避免了蒸除溶剂过程中产生大量水解杂质，提高了二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度。