[发明专利]一种双特异性肽聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双特异性肽聚合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述双特异性肽聚合物包含聚合物载体以及靶向肿瘤细胞的多肽链和靶向T淋巴细胞的多肽链，所述靶向肿瘤细胞的多肽链和靶向T淋巴细胞的多肽链分别修饰在聚合物载体上。本发明通过使用聚合物分支展示肽段，该肽聚合物平台可模拟抗体Fab段，起到双特异性效用，创造性地合成了一种人工双特异性抗体。本发明提供的双特异性肽聚合物可桥接靶‑效应细胞(肿瘤细胞与脾细胞)，并增强效应细胞的细胞杀伤作用，且无明显毒副作用，具有良好的临床转化前景和实际意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双特异性肽聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

双特异性抗体(bispecific antibody,bsAb)，指能同时特异性靶向两个抗原或一个抗原的两个表位。1960年，Nisonoff及其合作者首次提出双特异性抗体概念，因独特的构造设计，引起广泛关注。20世纪80年代中期，一种典型的双特异性抗体设计--双特异性的CD3接合器(Bispecific CD3Engagers,BCE)提出，通过同时靶向T细胞受体CD3亚基(促使T细胞活化)和仅限于癌细胞的表面抗原，其可特异性桥接T细胞和肿瘤细胞，进而使活化的T细胞杀伤肿瘤细胞。BCE是双特异性抗体领域最成功，应用最成熟的一种，如第一例被批准的BCE药物Catumaxomab，靶向一种常见的肿瘤标志物抗原EPCAM。

目前已有119种处于临床阶段和176种处于临床前的双抗项目，其中99种临床和153种临床前项目针对肿瘤领域。除CD3和肿瘤抗原靶点外，还发展了针对免疫检查点(PD-1/PD-L1，CTLA-4等)，血管生成通路(VEGF、VEGFR2、DLL4及ANGPT2)和调节肿瘤微环境(如TGFβ、CD73)的双特异性抗体。全球已有三款获批上市的双抗，2009年推出的双抗药物Catumaxomab，用于治疗恶性腹水；2014年靶向CD19和CD3的双抗Blinatumomab，治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病；2017年，靶向激活因子FIX和FX的Emicizumab，用于治疗血友病。国内目前已有多个双抗品种进入临床试验。

尽管如此，双特异性抗体存在着一些挑战，影响了其开发和临床转化的进程。首先，双特异性抗体的制备中存在链关联问题。双特异性抗体的合成，即通过两个不同的重(H)链和轻(L)链的共表达，需要从十种可能的H2L2重组的混合物中获得功能性bsAb，给下游纯化造成困难。虽然目前已开发了一些方法来减轻这个问题，如只保留抗原结合位点的结构域亚基而省去Fc段或将Fc段替换成固定结构的多肽链，但这些方法的生产过程繁琐，且由于更改了抗体本身架构，可能会出现例如体内循环时间短，抗原结合位点改变导致两个目标的结合错位，从而降低功能效价。此外，双特异性抗体尤其BCE存在一些安全性问题，由于CD3分布在所有谱系的T细胞中，特异性靶向CD3的双抗会引起正常器官如肝脏中T细胞的异常活化。例如前述双抗药物Catumaxomab，静脉注射不可行，并且在低剂量下会引起致命毒性。