[发明专利]2-氟联苯-4-乙酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种2‑氟联苯‑4‑乙酸衍生物及其制备方法与应用。所述2‑氟联苯‑4‑乙酸衍生物的结构式如式I所示。该化合物可以通过人工合成的方法制备，具有广谱抗肿瘤作用，可延长肿瘤患者的生存期，提高肿瘤患者的生存质量。该化合物药效稳定，毒性低，易于人体接受，可以应用于大多数癌症的治疗，相对目前上市的抗肿瘤药物具有一定优势。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种2-氟联苯-4-乙酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

研究发现缓激肽(BK)是许多癌症的一个重要的生长因子，它不仅可以通过刺激分泌血管内皮生长因子来促进新生血管形成，也可以通过激活基质金属蛋白酶(MMP)活性酶来刺

B1R和B2R均为G蛋白偶联受体。BK无论是与B1受体还是B2受体结合，最终结果均主要是通过G蛋白偶联受体家族中的Gq亚基刺激磷脂酶C-β(PLC-β)，促使三磷酸肌醇(IP3)水解和细胞内Ca²⁺的动员产生NO，并通过G蛋白亚基Gα-i抑制腺苷酸环化酶(AC)激活丝裂原活化蛋白激酶通路(MAPK)，使MMP-2/9表达量升高，来促进肿瘤发生发展和转移。因此BK受体可作为一种新型的抗肿瘤靶点，BK受体拮抗剂被认为是一种有希望的肿瘤治疗手段。

基于以上策略已经有一系列化合物被报道出来，如PL-AC-15，PL-AC-202等。其中PL-AC-15是江苏普莱医药生物技术公司提供的一种氨基酸衍生物(见中国专利CN107382827B)，具有较好的抗肿瘤作用。PL-AC-202是江苏普莱医药生物技术有限公司在PL-AC-15的基础上进一步结构优化改造而得的化合物(见中国专利申请号202010386293.7)，通过进一步的结构改造以期获得抗肿瘤效果更佳的化合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种2-氟联苯-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)。

本发明所提供的2-氟联苯-4-乙酸衍生物的结构式如下式I：

式I中，所述R₁、R₂独立的选自下述任一基团：氢、-OR⁴，-SR⁴、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基；或者R₁和R₂可合并形成C_3-12环烷基、3-12元杂环基；其中，R⁴选自下述任一基团：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂脂环族、5-12元杂芳基，以及氢被任意的一个或者多个卤素取代的上述基团；

所述R₃选自下述任一基团：氢、C_1-8烷基、C_3-12环烷基、3-12元杂环基，或所述R₃与Linker形成的5-12元杂环脂肪基，包括但不局限于如下基团：

以及R₃上的各氢任意的被R⁵取代；