[发明专利]芳基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种芳基C‑葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途。具体提供了如式I所示的芳基C‑葡萄糖苷衍生物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物。本发明的芳基C‑葡萄糖苷衍生物的肌细胞保护作用、NHE1抑制活性均优于现有技术的恩格列净，且能在较低给药剂量下发挥有效的抗心衰作用，因此可以用于制备抗心衰的药物。本发明化合物结构简单，制备工艺简洁，生产成本低。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及芳基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

心力衰竭(Heart failure，HF)简称心衰，是心脏收缩和/或舒张功能受损、射血及充盈能力减退导致组织灌注不足的一组临床疾病，其常见的临床症状为呼吸困难、周身疲惫和乏力，并伴有体循环/肺循环淤血及周围水肿等体征。作为多种心血管疾病的后期临床病征，心衰导致的患病率、住院率和死亡率极高，已成为65岁以上老年人住院的主要原因。

心衰的发生发展常受多种因素综合影响，故病理机制较复杂，目前针对它的机制研究发现诱因主要集中于两方面：(1)交感神经系统和/或肾素-血管紧张素-醛固酮系统长期异常激活；(2)促炎与抗炎细胞因子分泌增加，引发持续炎症反应，导致心肌损伤和心功能下降。

随着对心衰发生机制的认识加深，心衰的治疗方案也从“强心、利尿、扩血管”的传统模式逐渐转变成神经内分泌阻断及逆转心室重构等新型手段，包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ACEI/ARB)、醛固酮抑制剂、β-受体阻滞剂等。这些新型手段治疗药物虽然能在一定程度上减缓了心衰患者的临床症状和病死率，但仍然存在不良反应多、需长期用药等临床局限性，且无法显著提高患者的生存质量。相关数据显示，目前心衰患者的5年病死率仍高达50％以上。

近几年，临床研究发现SGLT2抑制剂可降低合并高危心血管糖尿病患者的主要不良心血管事件，有望成为心力衰竭药物治疗领域的新标准。研究表明，SGLT2抑制剂可以通过抑制心肌细胞上I型钠氢转换器(NHE1)发挥心血管保护作用。因此本领域迫切需要研发一种新型的抑制NHE1的芳基C-葡萄糖苷衍生物，用于心衰治疗。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种有效抗心衰，并且抑制NHE1的芳基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途，具体地，本发明提供了如式I所示的芳基C-葡萄糖苷衍生物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，及其制备方法，以及其在制备a)NHE1抑制剂；和/或b)抗心衰药物中的用途。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

本发明提供了如式I所示的芳基C-葡萄糖苷衍生物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的芳基C-葡萄糖苷衍生物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的芳基C-葡萄糖苷衍生物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物；

其中，

R¹-R³独立地为H、C₁-C₆烷基或C₂-C₆炔基；

R⁴为COOH或CH₂OR^4-1；R^4-1为H或C₁-C₆烷基；