[发明专利]一种含氧稠三环衍生物及其制备方法和用途

说明书

本公开提供一种含氧稠三环衍生物及其制备方法和用途。具体而言，本公开提供一种式(I)所示化合物或其可药用的盐。所述式I所示化合物可作为细胞周期蛋白‑依赖性激酶抑制剂，用于预防和/或治疗与蛋白依赖性激酶或细胞周期蛋白相关的疾病，式(I)所示化合物中各取代基定义见说明书。

技术领域

本公开涉及一种含氧稠三环衍生物及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸激酶亚家族的成员，每个CDK/细胞周期蛋白复合物负责细胞周期内特定期的转换或进展，其在调节真核细胞分裂和增殖中发挥重要作用。细胞周期蛋白-依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少16种哺乳动物细胞周期蛋白(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39:295-312)。细胞周期蛋白B/CDK1、细胞周期蛋白A/CDK2、细胞周期蛋白E/CDK2、细胞周期蛋白D/CDK4、细胞周期蛋白D/CDK6和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括转录调节、DNA修复、分化和凋亡(Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13:261-291)。

近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6单用或联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌，如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与芳香酶抑制剂组合用于治疗绝经后妇女的激素受体(HR)-阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌，并且帕博西尼和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与氟维司群组合用于在内分泌疗法后疾病进展后治疗绝经后妇女的激素受体(HR)-阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌(NatureReviews(2016)13:417-430、J Clin Oncol 2017,35,2875-2884)。尽管CDK4/6抑制剂在雌激素受体ER阳性转移性乳腺癌中显示出显著的临床功效，但与其他激酶一样，它们的作用可能随着时间的推移被原发性或获得性抗性的发展限制。

用CDK4/6抑制剂治疗已在临床中被证明会导致不良反应，例如胃肠道和/或血液学毒性，并且随着时间的流逝可能会产生获得性耐药。新兴数据表明，细胞周期蛋白D3-CDK6可能与所观察到的血液学毒性有关。(Malumbres等人，哺乳动物细胞循环而没有D型细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk4和Cdk6，(2004)Cell1 18(4)：493-504；Sicinska等人.CyclinD3在粒细胞集落刺激中的重要作用中性粒细胞粒细胞的因子驱动的扩增(2006)，Mol。CellBiol 26(21)：8052-8060；Cooper等.cyclin D3在早期B细胞发育中的独特功能，(2006)，Nat.Immunol.5(7)：489-497)。CDK4已被确定为许多乳腺癌中的单一致癌驱动因子。因此，由于与双重CDK4/6抑制剂相比潜在的更高和/或连续的剂量，CDK4选择性抑制剂可提供改善的安全性或增强的总体功效，故开发CDK4选择性高的分子，在临床上有实际应用价值。WO2019207463A公开了一类细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂。

发明内容

本公开提供一种式(I)所示的化合物或其可药用的盐，

其中，G¹和G²各自独立地选自-N-或-CR^x-；

环A选自杂环烷基；

环B选自芳基或者杂芳基；

L¹选自-O-、-S-、-CH₂-、-NH-、-CH₂-CH₂-或连接键；

环C选自环烷基或杂环烷基；