[发明专利]2,4-二苯胺嘧啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种如通式Ⅰ所示的2,4‑二苯胺嘧啶衍生物或其旋光异构体，对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯：该类化合物可在保持FAK激酶抑制活性的基础上释放信号分子NO，确保FAK抑制剂与NO协同发挥抗肿瘤增殖、侵袭及转移作用。此外，进一步探究FAK抑制剂与NO的协同机制。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一种2,4-二苯胺嘧啶衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症转移是癌细胞远离原发部位继续生长转移到远处组织器官继而形成新病灶的过程，是恶性肿瘤的主要生物学特征之一。具有不同程度侵袭/转移能力的肿瘤细胞是临床治疗癌症的主要障碍，在超过90％的病例中，癌细胞的转移扩散是导致患者死亡和预后差的重要原因。令人遗憾的是，对于转移性肿瘤，目前临床上尚缺乏有效的治疗和干预手段。

黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是肿瘤微环境中生长因子受体和整合素介导信号转导的多功能关键调节因子，可通过其激酶活性和支架功能调控肿瘤细胞的黏附、存活、增殖和迁移过程。FAK激酶抑制剂通过作用于选择性插入FAK的ATP结合口袋与FAK中心激酶区域结合，抑制FAK关键位点的磷酸化。迄今为止，已有多种FAK激酶抑制剂被报道具有良好的体内外抗肿瘤活性，有些已进入临床前或临床研究。临床研究结果表明这些激酶抑制剂的单药人体试验疗效不佳，联合用药能协同增强两种药物的抗癌作用。多种FAK激酶抑制剂临床前研究数据显示此类抑制剂虽具有优秀的抑制激酶活性的能力，但往往对FAK表达无法产生明显的影响。靶向FAK的PROTAC能同时水解FAK蛋白及抑制FAK激酶活性，具有纳摩尔级别的抑癌活性，动物模型给药都显示出优于小分子激酶抑制剂的抑癌能力，但其生物利用度低、难成药的缺陷，目前没有PROTAC进入临床研究，无法证实同时抑制FAK激酶及表达的临床试验疗效。

NO作为一种气体信号分子，由L-精氨酸、NADPH和O²等在人体内经一氧化氮合酶(NOS)作用下生成，在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着重要作用。在该过程中，高浓度NO通过自身介导巨噬细胞的杀肿瘤作用、产生自由基损伤DNA、影响细胞代谢、抑制血小板聚集等抗肿瘤作用机制抑制肿瘤的生长。值得注意的一点是，高浓度NO可通过激活p53等表达而诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时p53上调已被证明是降低FAK表达的有效途径。因此NO的引入不仅能增强FAK的激酶活性，也具有在一定程度上抑制FAK表达的可能性。呋咱氮氧化合物(furoxans)作为一类重要的NO供体，在体内经酶或非酶作用释放NO，常用于与其他抗肿瘤药物或者其活性片段进行缀合，产生高水平的NO，二者协同增效发挥抗肿瘤活性。在此基础上，一种利用NO供体和FAK抑制剂协同干预TNBC转移的药物研究新策略应运而生。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其为一种包含NO供体片段的新型FAK激酶抑制剂，该类化合物可在保持FAK激酶抑制活性的基础上释放信号分子NO，确保FAK抑制剂与NO协同发挥抗肿瘤增殖、侵袭及转移作用。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明要求保护通式Ⅰ所示的2,4-二苯胺嘧啶衍生物或其旋光异构体，对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯：

其中：L选自：C₁-C₁₂直链或支链烷烃、取代的C₁-C₁₂直链或支链烷烃、C2-C6炔烃、取代的C2-C6炔烃、C2-C6烯烃、取代的C2-C6烯烃、C3-C8环烷烃、取代的C3-C8环烷烃、苯环、取代苯环；