[发明专利]一种氟苯尼考中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）取2‑氨基‑3‑羟基‑3‑（4‑甲砜基）苯丙酸加入溶剂，搅拌混合后加入无水氯化锌，得到结构式A的配合物；（2）在氮气的保护下，向配合物中滴加硼氢化钠溶液，反应得到结构式B的螯合物；（3）滴加氯化铝溶液，0℃保温反应1h，升温至65‑75℃保温反应5‑7h，降温至室温加稀盐酸溶液淬灭反应，得到结构式C的2‑氨基‑1‑（4‑甲砜基）苯基‑1,3‑丙二醇。本发明制备方法，可以大大提高产物的收率。

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol）又名氟甲砜霉素，是美国Schering-Plough AnimalHealth公司研发的一种兽用广谱性抗菌类药物，其主要用于动物疾病，畜禽及水生动物因敏感细菌所致的感染等方面的防治。化合物2-氨基-1-（4-甲砜基）苯基-1,3-丙二醇是合成氟苯尼考的有效中间体。

羧酸等含羰基化合物还原中常用硼氢化钠与卤素或质子酸等还原体系，通常卤素为Br₂或I₂，质子酸为氯化氢或硫酸，其他试剂如硫酸二甲酯。反应过程均是经历了制备产生乙硼烷后与羧酸等羰基化合物反应得到伯醇，反应所需温度较低，反应速率较快，具有较强的还原能力；另外反应原料相对廉价易得。但是上述体系在实际反应过程中存在较大安全性问题，且过量的反应助剂会对反应产生负面影响，如硫酸二甲酯具有较强甲基化能力，副产较多，且投料顺序对反应影响很大，总体工艺过程条件苛刻，工业化利用率降低。

目前现有技术在制备氟苯尼考中间体时有以下方法：以D-对甲砜基苯丝氨酸为原料，用硼氢化钠为还原剂，碘为还原助剂还原羧基为醇，反应温度为70-110℃，根据该羧酸性质发现，其在较高温度下容易变质；另外使用二甲基亚砜为溶剂，该溶剂是一种吸湿性强的可燃溶液，对水敏感性较高的还原反应不友好，会显著影响反应收率。还有的以D-苏式-对甲砜苯基丝氨酸乙酯先与二氯乙腈环合反应，然后在硼氢化钠或硼氢化钾的作用下还原酯基得到伯醇。反应使用还原剂单耗较高，生产成本较高。因此针对上述问题，有必要开发一种氟苯尼考中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，利用该方法可以提高产物收率，降低了对还原剂的消耗，节省了成本。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种氟苯尼考中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

（1）取2-氨基-3-羟基-3-（4-甲砜基）苯丙酸加入溶剂，搅拌混合后加入无水氯化锌，在50-70℃的条件下反应1.5-2.5h，降温至0℃，得到结构式A的配合物；其中2-氨基-3-羟基-3-（4-甲砜基）苯丙酸和无水氯化锌的摩尔比为1:0.8-1.2；

（结构式A）；

（2）在氮气的保护下，向步骤（1）的配合物中滴加硼氢化钠溶液，0℃保温反应2-4h，得到结构式B的螯合物；其中按照2-氨基-3-羟基-3-（4-甲砜基）苯丙酸与硼氢化钠的摩尔比1:1.1-1.3的比例加入硼氢化钠溶液；

（结构式B）；

（3）按照2-氨基-3-羟基-3-（4-甲砜基）苯丙酸与氯化铝的摩尔比1:0.4-0.6的比例向步骤（2）的螯合物中滴加氯化铝溶液，0℃保温反应1h，升温至65-75℃保温反应5-7h，降温至室温加稀盐酸溶液淬灭反应，得到结构式C的2-氨基-1-（4-甲砜基）苯基-1,3-丙二醇；

（结构式C）。

作为一种优选的技术方案，步骤（1）中2-氨基-3-羟基-3-（4-甲砜基）苯丙酸和无水氯化锌的摩尔比为1:1。