[发明专利]一种利用微通道反应器制备阿奇霉素的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道反应器制备阿奇霉素的方法，该方法以红霉素为起始物料，经过肟化、重排、还原和甲基化反应制得阿奇霉素，肟化反应时料液在微通道反应器内接触时间很短，极大降低了肟化反应的安全风险；还原反应微通道反应器内进行反应，既不使用易爆品硼氢化钠(钾)，也不使用高压反应釜，降低了安全风险，反应床上铺设了钯碳的塔板层即完成了氢化目标，同时又极大提高了钯碳的利用效率；重排反应使用更温和的离去基团2‑萘磺酸钠替代现有离去基团，以水作为溶剂室温下反应，绿色、安全、收率高，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿奇霉素的制备方法，属于化学合成医药技术领域。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)，是一个15环含氮大环内酯类药物，被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统和和皮肤软组织感染等，具有抗菌谱广，不良反应小等优点，因此阿奇霉素原料药及制剂在国内的抗感染类药物中的前景十分广阔。阿奇霉素最初由克罗地亚的普利瓦公司开发成功，并率先在南斯拉夫上市，其分子式：C₃₈H₇₂N₂O₁₂，分子量749.00，结构式如下：

1981年美国辉瑞公司获得阿奇霉素的专利使用权，商品名为希舒美，开始在全世界销售；此后十几年里，阿奇霉素的全球销售额稳步提升，2008年，美国生产的阿奇霉素全球市场占有率达到30.78％；在中国，阿奇霉素的生产始于1995年，其原料药及制剂已被载入05版中国药典，中国和美国是阿奇霉素最大的消费国。

目前国内外的生产企业采用的阿奇霉素合成方法比较一致，大部分均以硫氰酸红霉素或红霉素为起始物料，经过肟化、重排、硼氢化钠(钾)还原或高压加氢还原，甲基化四步反应得到阿奇霉素，如CN201410480463.2、CN201910858408.5、CN201210564825.7、CN201510222010.4等。

其中前三步反应目前还存在以下问题：

1.第一步肟化反应为5级风险反应(化工生产认定最高等级风险)，很可能发生爆炸风险。如专利CN104892697A描述：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～33℃下反应12小时，再升温至58～60℃反应24小时，其反应时间已远远超过T_D24和MTSR的最低限度，若发生降温装置失效的情况，则很可能发生爆炸风险，另外其用到的羟胺水溶液爆炸性极强，运输风险极大；

2.第二步重排反应，现有专利基本采用丙酮和水的混合物作反应溶剂，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯为离去基团；但甲磺酰氯为剧毒品，不适合商业化生产；对甲苯磺酰氯需全程低温(-10℃以下)，对设备成本要求较高，同时丙酮用量大，产生大量高COD废水难以处理，且丙酮对产物有一定溶解度，导致收率降低。

3.第三步还原反应不管是采用硼氢化钠(钾)还原，还是采用高压反应釜加氢还原，都属于高风险反应。

鉴于第一步和第三步反应的危险性及第二步重排反应离去基团存在的问题，开发绿色安全低风险的工艺流程就显得格外迫切。

发明内容

针对肟化反应、还原反应的高危性以及重排反应离去基团存在的问题，申请人经过大量实验和设备调试，提供了一种利用微通道反应器制备阿奇霉素的方法。该方法在第一步和第三步采用微通道反应器加快反应进度，降低操作风险，在第二步使用更温和的离去基团2-萘磺酸钠替代现有离去基团，同时更换了反应溶剂，绿色、安全、收率高，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种利用微通道反应器制备阿奇霉素的方法，其特征是，以红霉素为起始物料，经过肟化、重排、还原和甲基化反应制得阿奇霉素，其特征是，