[发明专利]一种茚并异喹啉衍生物的制备方法

说明书

本专利申请公开了一种茚并异喹啉衍生物的制备方法。该方法以易合成的苯甲亚胺酸乙酯化合物(式Ⅱ)和炔丙基碳酸酯化合物或炔丙醇化合物(式Ⅲ)为底物，通过二价钌催化的双边芳环C‑H活化/环化反应得到茚并异喹啉衍生物。具体来说，经简单的一锅法，该转化经过炔丙基碳酸酯或炔丙醇作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉化合物。这种方法具有高效、底物范围广、高区域、化学选择性等特点，同时使用简单易得的亚胺酯和具有分子内氧化性的炔丙基碳酸酯作为反应底物，此外，该转化所获产物也易于后续的进一步转化。

技术领域

本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种茚并异喹啉衍生物的制备方法。

背景技术

含氮杂环作为杂环类化合物的一个重要组成部分，广泛存在于许多具有生理和药理活性的天然产物和药物分子中，含氮杂环的有效构建不仅可以实现对天然产物和药物分子的进一步修饰，丰富其种类可进一步推进药物化学和医学的发展。茚并异喹啉是一类具有抗肿瘤活性的化合物，这类化合物可以克服喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂的缺陷，获得活性更加稳定、毒性更小的抗肿瘤化合物。随着研究的深入，人们发现茚并异喹啉类化合物还具有Top1-Tdp1双重抑制活性和潜在的肿瘤预防作用。但是这类茚并异喹啉类骨架在自然界存在的数量不能满足人们的需要，因此高效模块化合成该类化合物具有良好的价值。

早期，人们发现了一些合成方法制备茚并异喹啉衍生物，主要是依靠苯胺和醛缩合后再加入高酞酸酐缩合，最后脱氢环化得到茚并异喹啉骨架，如Cushman报道的两步合成法制得茚并异喹啉衍生物(J.Org.Chem,1978,19,3781.)，但该反应需要在酯化后一次加入正丁基锂和甲基磺酰氯才能发生脱氢，且合成杂质过多，增大分离难度，总收率大大降低。因此发展新的方法去构建茚并异喹啉衍生物尤为重要。

另一方面，在过渡金属催化下各种偶联试剂参与的芳烃C-H键官能团化环化反应为快速构建含氮杂环骨架提供一种有效的方法，许多过渡金属催化剂和偶联试剂已被开发用于构建不同的骨架，尤其是合成具有含氮杂环骨架的生物活性分子和药物分子。而炔烃在过渡金属催化下经炔烃插入和随后的环化可有效构建新型的碳碳键和碳杂键。

炔丙基碳酸酯参与的C-H活化反应类型基本可分为三种：1)经炔烃的迁移插入及β-O消除生成联烯产物，如Frank Glorius的N-吡啶吲哚作为导向基参与的反应(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,6660–6664)和麻生明N-甲氧基苯甲酰胺作为导向基参与的反应(Nat.Commun.,2015,6,7946)等；2)作为一种内氧化剂和瞬态导向基参与炔烃环加成得到单一构型的环化产物，如Frank Glorius苯甲酸作为导向基参与的反应(Chem.Sci.,2019,10,6560–6564)等；3)经环加成后及β-O消除生成共二二烯的产物，如朱静的氮亚硝基作为导向基参与的反应(J.Am.Chem.Soc.2013,135,468-473.)等。炔丙基碳酸酯参与的环加成反应有很多，但同时参与活化双芳环的C-H键及发生两次环化的得到四环稠杂环反应鲜有报道。

专利申请内容

为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种茚并异喹啉衍生物的制备方法。本专利申请中的制备方法是在一锅法条件下，经过炔丙基碳酸酯作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉衍生物。

为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：

一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯甲亚胺酸乙酯化合物(式Ⅱ)与炔丙基碳酸酯化合物或炔丙醇化合物(式Ⅲ)进行反应，得到茚并异喹啉衍生物(式Ⅰ)，其反应方程式如下：