[发明专利]依度沙班中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种依度沙班中间体及其制备方法。依度沙班中间体的结构通式为或其中，R₁为OH、烷氧基或N,N‑二烷基类基团，R₂为氢、烷氧基羰基或氨基保护基。制备方法为：将与氧化剂进行氧化反应得到式Ⅱ化合物；将式Ⅱ化合物、转氨酶、转氨酶辅酶及磷酸盐缓冲溶液混合进行酶催化反应或进一步经过胺基衍生化反应后，得到式Ⅰ化合物。与现有公开技术化学合成方法相比，本发明提供的这类依度沙班关键中间体及其制备方法具有结构新颖，反应条件温和，收率高，具有良好的工业化价值。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种依度沙班关键中间体及其酶催化制备方法。

背景技术

一水合对甲苯磺酸依度沙班(Edoxaban)是由第一三共株式会社研发的，是一种小分子药物，是一种凝血因子Xa抑制剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗肺栓塞，静脉血栓栓塞，中风，静脉血栓形成和栓塞。2011年04月22日，甲苯磺酸依度沙班获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准，由第一三共株式会社销售。2015年01月08日，甲苯磺酸依度沙班获得美国食品药品管理局FDA批准，由Daiichi Sankyo Inc销售，商品名为(NDA206316)2015年06月19日，甲苯磺酸依度沙班获得欧洲药品管理局EMA批准，由Daiichi Sankyo Europe Gmbh销售，商品名为(EMEA/H/C/002629)2018年12月25日，甲苯磺酸依度沙班获得中国国家药品监督管理局NMPA批准，由Daiichi SankyoEurope Gmbh销售，商品名为

依度沙班具有三个手性中心共有8种异构体，但是只有一种构型具有较好的活性，依度沙班的结构如下：

日本第一三共株式会社研发，在WO2008156159A1公布其合成路线如下所示。外消旋S-1在手性胺S-2的存在下进行拆分，随后在亲电溴代试剂的作用下，接受分子内亲核进攻得到桥环化合物S-4。S-4经过胺解，再在NH4OH作用下经过环氧丙烷中间体S-6，开环得到氨基醇化合物S-7。S-7随后经过Boc保护氨基，Ms保护醇羟基，NaN3进攻引入N3基团，得到化合物S-10。随后通过氢化还原得到氨基，再和S-13缩合，得到化合物S-14。化合物S-14在酸性条件下脱除Boc保护基，随后和羧酸S-16进行缩合，得到最终化合物S-17，成TsOH盐即可得到依度沙班。该工艺的合成路线如下：

该化合物合成的难点在于化合物S-10一类手性底物的制备。

日本第一三共株式会社在专利CN101263110中公布的合成路线：该路线中叠氮化钠取代甲磺酸酯会出现超过10％的消旋体。该工艺的合成路线如下：

第一三共株式会社在CN105008325A；DOI:10.1021/acs.oprd.8b00413中发表了优化该工艺路线，使用了Burgess试剂，避免了第一代路线中的消旋问题，收率有20％幅度提升；但是该试剂使用过程中放热剧烈，放大过程中放大效应明显。该工艺的合成路线如下：

CN106866452中发表了一种化学法构建胺基手性中心的方法，该方法较难重现，该工艺的合成路线如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种酶催化法制备依度沙班关键中间体的方法。

为了解决上述问题，本发明采取以下技术方案：

一种依度沙班中间体，其结构通式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

其中，R₁为OH、烷氧基或N,N-二烷基类基团，R₂为氢、烷氧基羰基或其它氨基保护基。