[发明专利]富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法。所述注射液包含富马酸伏诺拉生、金属离子络合剂、缓冲剂、抗氧剂、pH调节剂、溶剂，其中，金属离子络合剂能够增强富马酸伏诺拉生注射液配伍过程对金属离子的稳定性，缓冲剂能够有效稳定溶液的酸碱度，抗氧剂增强注射液对氧气稳定性，稳定性实验表明该注射液稳定性良好。同时，本发明还提供了制备上述富马酸伏诺拉生注射液的方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生(Vonoprazan Fumarate，TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，式1)是一种新颖的钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K⁺对H⁺―K⁺―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，该药主要用于治疗反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂拉唑类“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于伏诺拉生不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中个体间表现出相似的疗效，并具有相似的安全性。

目前富马酸伏诺拉生的上市剂型为片剂，尚未有其它剂型公开。由于片剂属于口服制剂，对于吞咽困难患者、儿童、老年人用药时，顺应性较差；且对于需要快速起效的急性胃炎、胃溃疡患者，片剂达不到快速起效的临床需求，因此开发新的富马酸伏诺拉生药物剂型，如注射剂，为更多具备用药需求而难以使用片剂给药或达到疗效的患者提供治疗选择具有重要意义。

富马酸伏诺拉生为微溶于水的物质，由于其水溶性较差，难以满足注射剂对药物溶解度的需求。因此，对于注射剂型的开发存在着较大挑战。

现有技术中国专利ZL201410154778.8公开了伏诺拉生的新型水溶性有机酸盐(伏诺拉生焦谷氨酸盐和伏诺拉生乳酸盐)和所述水溶性有机酸盐的注射剂及其制备方法，但是这类新型水溶性有机酸盐与已经上市的活性成分富马酸伏诺拉生相比，其治疗效果和安全性均未得到临床实验和药用实践的支持，也未有增加富马酸伏诺拉生水溶性的技术手段和效果。

中国专利ZL201610714831.4报道了一种采用取代β-环糊精为增溶性辅料的注射液，其原理均为采用β-环糊精包合技术：即就是通过富马酸伏诺拉生分子进入β-环糊精空腔以增加原料药在水溶液中的溶解度。但是近几年研究发现采用β-环糊精包合技术制备的注射液与真溶液(原料药未包合)注射剂在生物利用度和有效性方面存在较大的差异，主要是由于原料药未能从包合状态游离出来，人体不能有效吸收处于包合状态的原料药分子。因此，通过采用非包合方法提高富马酸伏诺拉生水溶性，提高注射用水溶液的稳定性，开发出适于注射用途的富马酸伏诺拉生组合物和注射剂及其制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法，弥补了目前市场上以富马酸伏诺拉生片剂为主而缺乏注射剂的空白，注射剂药效迅速，在临床应用时以液体状态直接注射入人体的组织、血管或器官内。实用性强，适用于不宜口服给药的患者。耐贮存，注射剂是将药液或粉末密封于特制的容器之中与外界空气隔绝，且在制造时经过灭菌处理或无菌操作，故较其他液体制剂耐贮存。本发明制备的富马酸伏诺拉生注射液，质量稳定可靠，表现在高温和低温环境中也能够维持良好的物理化学稳定性，并且该注射液制备方法操作简便，方便实施，具备良好的工业化大生产的前景。

本发明第一方面提供一种含金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠)、缓冲剂醋酸钠或枸橼酸钠和抗氧化剂亚硫酸氢钠的富马酸伏诺拉生的组合物，所述乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠)、醋酸钠或枸橼酸钠和亚硫酸氢钠三者组合能够增加富马酸伏诺拉生在水中溶解度。