[发明专利]一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法

说明书

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式微反应器的间歇式工艺，该方法具危险性小、易操作、对环境污染更小和稳定性高的特点。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法。

背景技术

利奥西呱(Riociguat，Adempas)，CAS号：625115-55-1，是拜耳研发的一种鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮(NO)的敏感度，2013年10月被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压(PAH)，以及不能手术或手术后持续性、复发性成人慢性阻塞性肺动脉高压(CTEPH)。其化学结构式如下式所示：

如示SM-3所示的化合物是利奥西呱核心中间体，CAS:256504-39-9化学名称为：5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，其化学结构式如下式所示：

该中间体常规合成路线如下图所示：

常规合成方法都是传统釜式合成方法，经过取代，成盐，关环三步反应得到产品SM-3。该反应存在以下缺点：第一步，用到的水合肼属于高毒化学品，传统釜式80℃反应，对设备要求极高，对环保及人身安全风险大；第二步，用到的氯化氢气体，对环境、人体以及生产设备危害大。

微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。

本发明开发了一套连续流微反应器，并开发了新的工艺路线，同时将连续流微反应技术应用于利奥西呱核心中间体SM-3的新的制备工艺中，以解决工艺过程中的高毒原料不好控制，反应条件苛刻，对设备要求高，对环保及人身安全风险大等问题。

发明内容

针对上述利奥西呱中间体的釜式合成方法，其存在用到剧毒原料不好控制、对环境和生产设备带来极大考验和污染，存在诸多安全风险的技术问题，本发明提供一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体SM-3的方法，该方法具有混合效率高，工艺控制高度自动化、工艺稳定性高、设备牢固、反应安全性高、工艺更环保、适合工业化生产的特点。

为达到上述目的，主要提供如下技术方案：

本发明提供一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体SM-3的方法，一种利奥西呱核心中间体，化合物SM-3，CAS:256504-39-9化学名称为：5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，其化学结构式如下所示：

本发明提供的合成方法，其可以以邻氟氯苄为起始原料，在微反应器中与水合肼发生取代反应得到化合物SM-2，任选后处理；化合物SM-2，任选后处理；在微反应器中与1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾关环成化合物SM-3，任选后处理；具体反应路线如下：

一方面，本发明提供一种化合物SM-2的制备方法，包括步骤a：化合物SM-1溶解于反应溶剂中，得到反应的混合溶液，将微反应器设置在反应温度下，将上述反应的混合溶液、水合肼以设定流量分别泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，制得化合物SM-2。

其中，所述步骤a中的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙醇与水中的混合溶剂中的任意一种。

所述步骤a中微反应器的反应温度为0℃-50℃。