[发明专利]一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法

说明书

一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法，属于有机化学技术领域，包括：使四氢噻吩与卤代乙酸酯于溶剂中反应生成第一中间体；使该第一中间体与碱于溶剂中反应生成第二中间体；使该第二中间体与异戊烯酸乙酯于溶剂中反应生成第三中间体；使第三中间体与NaOH于溶剂中反应生成第四中间体；使该第四中间体于溶剂中反应生成卡龙酸酐。本申请的制备方法工艺路线短、操作简单、条件温和、环境友好、成本低，且目标产物收率高，副产物少，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法。

背景技术

对于丙肝病毒目前世界上尚无根治的药物，寻求治疗丙肝病毒的新药和方法一直是世界医药界和医疗界关注的课题。6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮(卡龙酸酐)是目前国外大公司生产抗丙肝病毒蛋白酶抑制剂boceprevir的一大类新药中的重要中间体。另外该化合物也是辉瑞新冠特效药Paxlovid核心原料。

如下反应式显示通过卡龙酸酐中间体合成：

目前可用于工业化的合成卡龙酸酐的合成路线主要有合成路线1和合成路线2：合成路线1：该路线最早报道是在1996年的Tetrahedron：Asymmetry(Milewska et al.，1996)上。作者以菊酸乙酯1a为原料在KMnO4中氧化得到化合物1b，然后通过水解和脱水得到产物卡龙酸酐。之后，多篇专利报道了该路线的改进，包括先灵医药(US20050059648A1，n.d.)(WO2004113295A1，n.d.)(CN1805931B，n.d.)；沈阳感光化工研究院(CN101020680A，n.d.)；西安彩晶光电科技股份有限公司(CN102127040A，n.d.)；江苏扬农化工股份有限公司(CN102391228A，n.d.)；江苏德峰药业有限公司(CN102432570A，n.d.)。这些方案的主要改进都集中在第一步氧化或者第三步关环。该路线的难点在于第一步氧化反应的在工业化生产中的危险性和废水处理。另外原料菊酸乙酯的价格也限制了该路线的工业化。

合成路线2：上海北卡医药技术有限公司在专利(CN102070575A，n.d.)中第一次报道了通过Corey-Chaykovsky Epoxidation反应构建环丙烷，然后经过氧化和关环的到终产物卡龙酸酐。该反应在制备硫叶立德需要使用到恶臭的二甲硫醚，然后在反应后释放出一个二甲硫醚。另外在合成中间体2d的过程中，需要使用到氧化反应，不利于工业化。2016年雅本化学也公开了一篇类似的专利(CN106167479A，n.d.)。

发明内容

分析route 1和route 2是最具工业化可行性的路线，但是两条路线都存在一些困难：路线1中需要使用强氧化剂，另外原料菊酸乙酯的市场产量有限、价格高，限制了route1的工业化。route 2中的氧化步骤需要使用强氧化剂，也限制了其在工业中使用。因此，本发明的目的是开发一条新型合成卡龙酸酐的路线以克服route 1和route 2存在的问题。

为实现前述发明目的，一方面提供一种卡龙酸酐的制备方法，另一方面提供一种卡龙酸酐中间体的制备方法。

一种卡龙酸酐中间体7e的制备方法，

其包括：使所述第二中间体7d与异戊烯酸酯6a于有机溶剂中进行成环反应其中R¹或R²各自独立的为烷基，R³或R⁴各自独立地为C1-C6烷基或R³和R⁴形成五元环或六元环烷基。