[发明专利]N-酰基次磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了N‑酰基次磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。在保护性气氛下，以式I和式II为原料，在铜催化剂、任选地银添加剂作用下在溶剂中反应，生成N‑酰基次磺酰胺类化合物，记为式III；本发明的合成策略是利用硫醇作为亲核试剂，与亲电性的金属氮宾反应合成N‑酰基次磺酰胺。该方法在铜催化下可实现一级/二级/三级烷基或芳基硫醇与氮宾的偶联反应，获得N‑酰基次磺酰胺类化合物，原子利用率高，条件温和。此外，本发明提供了一种N‑酰基次磺酰胺的应用，可将其应用到非对称二硫化物的合成中，反应条件简单，可将短肽、糖、环糊精等以二硫键的形式连接起来。特别是对于大位阻二硫化物合成，这类化合物用以往的方法中往往很难合成，本发明为其提供了高效的合成方法。

技术领域

本发明涉及化学中间体技术领域，进一步地说，是涉及N-酰基次磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

S-H基团广泛存在于天然产物及合成分子中，通过对分子中S-H的选择性修饰，它不仅可以形成稳定的S-C键，还可以形成弱的S-杂原子键，如S-S键及S-N键。这些弱的S-N/S-S键具有独特的氧化还原性质，可以在温和条件下对其选择性断裂。

二硫化物是非常重要的一类合成单元，广泛存在于生物分子及药物分子中。二硫化物的合成一般通过以下两种策略：1)直接S-S偶联；2)对已建立的含S-S键的化合物进行选择性修饰。目前二硫化物的合成主要存在的挑战是如何高效获取非对称二硫化物，特别是对于具有大位阻取代基的非对称二硫化物。大位阻取代基可以丰富二硫化物的立体化学特性，进而影响其性质及反应性。如具有大位阻烷基的抗体偶联药物ADC Myloarg及mAb-DM1可以实现更好的治疗效果。

相比于二硫化物，次磺酰胺中的S-N键具有更大的极性，这使得N原子有较强的亲电性。调节次磺酰胺上的取代基，从而改变次磺酰胺的空间及电子特性，进而调节其性质及反应活性。如橡胶工业中常用的防焦剂CTP，能有效地防止胶料在加工过程中发生焦烧，提高生产效率。同时对于已经经受高热或有轻微焦烧的胶料具有复原作用。目前，次磺酰胺的合成方法主要依赖于氮亲核试剂对具有离去基的S-X化合物的取代反应，如胺与次磺酰氯的反应。近些年，铜催化硫醇(或二硫化物)与胺的偶联反应为次磺酰胺的合成提供了更加直接的方法。然而这些偶联方法主要局限于芳基硫醇。S-烷基取代的次磺酰胺的合成，往往伴随着大量的S-S自偶联产物，或较为局限的底物类型。因此发展S-烷基次磺酰胺的合成方法具有很大的应用价值。

发明内容

为解决现有技术中出现的问题，本发明提出了N-酰基次磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明的合成策略是利用硫醇作为亲核试剂，与亲电性的金属氮宾反应合成N-酰基次磺酰胺。该方法在铜催化下可实现一级/二级/三级烷基或芳基硫醇与氮宾的偶联反应，获得N-酰基次磺酰胺类化合物，原子利用率高，条件温和。此外，本发明提供了一种N-酰基次磺酰胺的应用，可将其应用到非对称二硫化物的合成中，反应条件简单，可将短肽、糖、环糊精等以二硫键的形式连接起来。大位阻二硫化物在以往的方法中往往很难获得，本发明为其提供了全新高效的合成方法。

本发明的目的之一是提供一种N-酰基次磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：

在保护性气氛下，以式I和式II为原料，在铜催化剂、任选地银添加剂作用下在溶剂中反应，生成N-酰基次磺酰胺类化合物，记为式III；

所述式I具有以下结构通式：R¹-SH；所述R¹选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基；

所述式II具有以下结构通式：所述R²选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基；

所述式III具有以下结构通式：式III的R¹与式I的R¹、式III的R²与式II的R²对应相同。

在本发明所述的N-酰基次磺酰胺类化合物的制备方法中，优选的，