[发明专利]一种以蛋白为作用对象的方法在诊断和治疗KRAS基因突变相关疾病中的应用

说明书

本申请提供一种以蛋白为作用对象的方法在诊断和治疗KRAS基因突变相关疾病中的应用，所述方法是通过检测蛋白的表达以达到诊断疾病的目的，或通过抑制或消除蛋白的活性、减少或去除蛋白以达到治疗疾病的目的。本发明的有益效果为，以蛋白为作用对象的方法在诊断和治疗KRAS基因突变相关疾病中的应用，其中的蛋白(RASON)已被证实会在恶性肿瘤、尤其是KRAS基因突变诱导的恶性肿瘤中过表达，因此，将该蛋白应用于诊断、治疗恶性肿瘤的产品中，能够有效的利用其自身特性对恶性肿瘤进行诊断和治疗，市场应用前景广阔。

技术领域

本专利涉及生物医药技术领域，特别地涉及一种以蛋白为作用对象的方法在诊断和治疗KRAS基因突变相关疾病中的应用。

背景技术

长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一种长度大于200nt的非编码RNA，其在转录沉默、转录激活、染色体修饰、核内运输等方面具有重要功能。但是已经有一些研究表明，lncRNA能编码一些短肽。

Linc00673又称Linc00511，是一条长度为2275nt的lncRNA，其位于人类染色体17q25.1。已有一些报道表明，该lncRNA与一些恶性肿瘤疾病的诊断与治疗相关，例如：中国专利CN201810983179和CN201810983180公开了一种用于诊断肺癌转移的lncRNA检测试剂盒及其应用，公开了lncRNA LINC00511和ENSG00000270607联合使用作为肺癌转移诊断分子标记物的应用；中国专利CN201710216076公开了LINC00511可以作为一种用于肝癌诊疗的生物标志物；中国专利CN201610927513公开了长链非编码RNALINC00673用于制备口腔肿瘤患者的预后制剂的技术方案；中国专利CN201610926559公开了长链非编码RNALINC00673的siRNA的应用及抑制制剂，通过靶向干扰LINC00673的表达可明显抑制口腔癌细胞的侵袭与迁移能力。

Epidermal growth factor receptor，简称为EGFR，是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。该家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。

EGFR的表达和激活与许多癌前病变和恶性肿瘤有关。EGFR至少与33％～50％的人类上皮肿瘤相关，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及前列腺癌等许多恶性肿瘤中都发现有EGFR的过度表达。许多证据显示EGFR在肿瘤细胞的恶性增殖中起重要作用。目前已有很多针对EGFR的抑制剂成为恶性肿瘤的治疗药物，例如，第一代EGFR抑制剂Gefitinib(易瑞沙，Iressa)和Erlotinib(特罗凯，Tarceva)；第二代EGFR抑制剂则以阿伐替尼(Afatinib，BIBW-2992，勃林格殷格翰，首个获得FDA批准的不可逆EGFR)，Dacomitinib(PF-00299804，辉瑞，两项三期临床结果欠佳)和来那替尼(Neratinib，HKI-272，辉瑞，三期临床大获成功)为代表；第三代EGFR抑制剂奥西替尼等等。

KRAS蛋白处于EGFR信号通路的下游。在正常生理情况下，EGFR信号通路被活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时，可以导致EGFR信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。KRAS基因突变96％发生在第2号外显子的12、13号密码子，这些KRAS突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以针对KRAS基因突变的患者，通常对其使用EGFR抑制剂的治疗效果差，甚至无治疗效果。

因此，如何高效诊断、治疗恶性肿瘤，特别是KRAS基因突变诱导的恶性肿瘤是目前亟待解决的问题。

发明内容