[发明专利]帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供了帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物，其包括：活性药物、聚合物载体，有机溶剂和/或水；所述的活性药物为如式I所示的5‑[[4‑[(2,3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑基)甲氨基]嘧啶‑2‑基]氨基]‑2‑甲基苯磺酰胺及其盐。本发明中帕唑帕尼以溶液形式分散，可显著改善帕唑帕尼的溶解度和溶出速度，显著提高药物的生物利用度，同时可提高患者顺应性、解决老年患者吞咽困难等难题。

本申请要求享有2021年7月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110871277.1，发明名称为“帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明涉及一种帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。

背景技术

肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统最常见的肿瘤之一，发病率占成人恶性肿瘤的2％。在中国，肾细胞癌的发病率位居泌尿系肿瘤的第2位，仅次于膀胱癌。随着诊断技术的不断进步，肾癌患者得到了较早期的治疗，肾癌总体的5年生存率达到74％，但晚期转移者仅为12％。

VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮细胞生长因子)是肿瘤血管生成过程中的一种血管生成因子，是内皮细胞分化的激素调节剂，实体瘤的发展与VEGF的表达呈密切相关，VEGF作为肿瘤新生血管形成中的关键性促血管生长因子，它与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的VEGF受体酪氨酸激酶结合，激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。因而以VEGF受体酪氨酸激酶为靶点的肿瘤血管靶向性治疗(指使用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)已成为近几年肿瘤治疗的新途径。

帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，亦称培唑帕尼)是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。它是一种可以治疗多种肿瘤的药物，其在涉及软组织肉瘤和肾细胞癌患者的大规模临床试验中显示出了积极的结果。

帕唑帕尼为BCSⅡ类药物，属于难溶高渗性药物。溶解度低限制了其生物利用度，为了能使帕唑帕尼快速溶出、提高生物利用度，降低副作用，研究出一种具有速释性的药物组合物具有重要社会和经济价值。

目前，继续开发制备工艺简单、易于放大生产、且调整剂量更为方便、患者顺应性好的帕唑帕尼制剂。

发明内容

本发明提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物，包括：活性药物、聚合物载体，有机溶剂和/或水；所述的活性药物为如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐；

根据本发明的实施方案，所述帕唑帕尼口服药物组合物包括：活性药物、聚合物载体、有机溶剂和水；所述的活性药物为如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐；所述的帕唑帕尼口服药物组合物的pH为3.0～4.5；

根据本发明的实施方案，所述的聚合物载体选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚烃氧酯35氢化蓖麻油、聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇中的一种或多种；作为示例，所述聚合物载体选自Soluplus和PVP的组合、Soluplus和TPGS的组合、TPGS和HPMC的组合、或者Soluplus。