[发明专利]一种他克林-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种他克林‑磺酰胺类衍生物及其制备方法与作为CDK2/9抑制剂的应用，本发明所涉及的他克林‑磺酰胺类衍生物具有结构新颖，高的抗增殖活性和CDK2/9抑制活性，所有化合物对所测肿瘤细胞系的GI₅₀值都达到了10微摩尔以内，并且部分化合物具有较高的CDK2选择性。因此，该类化合物在制备预防或治疗肿瘤中具有重要作用。所述的衍生物结构通式如式I所示：

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种他克林-磺酰胺类衍生物及其制备方法与作为CDK2和CDK9抑制剂的应用。

背景技术

在癌症的复杂性和特异性之下，有少量的“关键任务”事件驱动着肿瘤细胞不受控制的增殖和侵袭。其中的关键是细胞增殖失调和凋亡抑制，它们提供了一个最小的“平台”来支持进一步的肿瘤进展。

细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸激酶的21个成员家族，通过与细胞周期蛋白伙伴形成复合物来调节细胞周期进程(CDKs 1、2、4、6)或调节转录(CDKs 7、8、9等)。CDK2是研究最多的成员之一，CDK2的失调导致细胞不断增殖。CDK2与CyclinE形成异二聚体复合物，通过磷酸化视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白启动S期。CDK2/cyclin A维持Rb蛋白的磷酸化，以促进S/G2转换。

在过去的三十年里，人们开发了大量的小分子CDK抑制剂。然而，由于CDK的高度保守结构，大多数CDK抑制剂，特别是那些在临床开发中的，是广谱的，可能会导致不可预测的副作用。Palbociclib是第一个上市的CDK抑制剂，它的成功为CDK抑制剂的选择性提供了更重要的视角。在接下来的几年中，连续的CDK4/6双靶点抑制剂被批准。由于CDK的高度保守ATP结合位点，开发选择性CDK抑制剂的机会面临挑战。

CDK2是最早研究的CDKs组的一员，已发表了大量与蛋白质空腔共结晶的抑制剂。不幸的是，目前还没有针对CDK2的批准药物，甚至还有一些药物正在进行CDK2的临床试验。这是由于CDK2的口袋自由度较低，并且抑制剂对其具有活性，而对其他成员(如CDK9)通常具有较高的活性。因此，开发CDK2抑制剂既困难又重要。

他克林于1945年被发现。成功地具有良好的胆碱酯酶活性，但因肝毒性而失败。近年来，他克林以其独特的结构被用于设计抗癌分子抑制剂。然而，开发用于癌症治疗的新他克林衍生物的主要挑战是减少他克林支架诱导的肝毒性，并加强对ChE的抗癌靶点的选择性。

发明内容

发明目的：本发明提出一种他克林-磺酰胺类衍生物及其制备方法与作为CDK2/9抑制剂的应用，其目的在于提供一种具有抑制CDK2/9的他克林-磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐以及所述他克林-磺酰胺类衍生物的制备方法，同时还指出他克林-磺酰胺类衍生物在制备治疗癌症药物中的应用。

技术方案：

一种他克林-磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，所述的衍生物结构通式如式I所示：

其中：

A环为哌啶或苯环；

R选自二甲基氨基、乙基、环丙基、甲基、N-甲基哌嗪基、四氢吡咯基、哌嗪基或者吗啉基；

n各自独立地为1或者2。

下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：

一种所述化合物的制备方法，化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)以化合物1为原料，加入环酮，在POCl₃中110℃回流，反应得到化合物2；