[发明专利]一种他克林-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种他克林-磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物结构通式如式I所示：

其中：A环为哌啶或苯环；

R选自二甲基氨基、乙基、环丙基、甲基、N-甲基哌嗪基、四氢吡咯基、哌嗪基或者吗啉基；

n各自独立地为1或者2。

2.下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：

3.一种如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)以化合物1为原料，加入相应的环酮，在POCl₃中110℃回流，反应得到化合物2；

(2)在化合物2中加入苯酚和催化量的碘化钠，并加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷或者(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，反应得到化合物3a-3c；

(3)将化合物3a-3c溶于无水二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、乙酸钾和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物4a-4c；

(4)将4-溴-2-氟吡啶(5)在四氢呋喃中溶解并与4-氨基-1-Boc哌啶进行亲核取代并脱保护基得到化合物6；

(5)二甲氨基磺酰氯、乙磺酰氯或者环丙烷磺酰氯分别用化合物6进行亲核取代得到化合物7a-7c；

(6)将化合物7a-7c溶于二氧六环：水＝4：1的溶剂中，加入4a-4c、碳酸铯和二(三苯基磷)氯化钯，然后将产物溶于乙酸乙酯中，加入HCl-EtOAc，反应得到目标化合物反应得到化合物ZLHT-3-5；

(7)将化合物8a或者8b溶于无水二氯甲烷中，加入不同取代基的氨和三乙胺，反应得到9b-9h；所述不同取代基的氨为二甲胺、四氢吡咯、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉中的一种；

(8)将4-溴吡啶-2-胺溶于DMF中，在冰浴条件下加入NaH反应30min，将9a或者9b-9h溶解在DMF中，然后缓慢添加到反应溶液中，反应得到10a-10h；

(9)将化合物10a-10h代替化合物7a-d溶于无水二氧六环中，重复步骤(6)，反应得到目标化合物44、45、46、47、48、49、50、ZLHT-7、ZLHT-8、ZLHT-9、ZLHT-10、ZLHT-11、ZLHT-12、ZLHT-13、ZLHT-14、ZLHT-15、ZLHT-16、ZLHT-17、ZLHT-18、ZLHT-19、ZLHT-20或ZLHT-21。

4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-2任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，由如权利要求1-2任意一项所述化合物添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。

6.如权利要求1-2任意一项所述化合物或其药学上可用的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

7.如权利要求1-2任意一项所述化合物或其药学上可用的盐在制备CDK2抑制剂和CDK9抑制剂中的应用。