[发明专利]一种工业化生产碘佛醇的方法

说明书

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种工业化生产碘佛醇的方法，所述方法按照如下反应方程式进行，本发明技术方案可以有效减少杂质的生成，适用工业化生产得到高纯度、高收率的碘佛醇。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，主要涉及一种工业化生产碘佛醇的方法。

背景技术

碘佛醇，作为广泛使用的造影剂之一，常用于血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及肠胃道检查等，具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应率低等优点。

碘佛醇的化学名为N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如下：

对于碘佛醇的制备方法，专利文本CN1477093A中公开了以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺作为原料，加入氯乙醇，以醋酸钠作为催化剂的方法制备得到碘佛醇。该方法中加入的过量氯乙醇会在再次水解后生成杂质N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[(2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式5化合物)，该杂质不易除去，影响最终产品收率与纯度。

从5-氨基-N,N’-双(2,5-二羟基-丙基)-2,4,6-三碘-甲苯二甲酰胺作为原料出发制备碘佛醇的过程中，芳香氢被碘取代之后易发生分子内偶联，生成六元杂环结构，尤其最后一步碱性条件下水解中，不可避免的产生偶联产物。专利文本CN106749323A中公开了一种发生分子内偶联的碘佛醇杂质(式6化合物)的制备方法。

罗世能等人发表的5-(N-2-羟乙基)羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成中描述了从5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺出发，在N,N-二甲基甲酰胺中与乙酰氧基乙酰氯进行选择性反应，水解后的产物与氯乙醇反应制得碘佛醇。该路线较之前相比更适用于工业化生产，但是通过此方法制得的碘佛醇产率仅为62％。

因此亟需开发更优化的碘佛醇工业化生产方法，进一步提高产物产率，减少各类杂质含量。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种工业化生产碘佛醇的方法，以此方法可制备高收率、高纯度的碘佛醇。

为实现本发明的目的，提供了一种制备方法，以式3化合物作为原料，在碱性试剂存在下水解制得碘佛醇(式4化合物)，反应式如下所示：

优选的，所述碱性试剂选自醋酸钠、醋酸钠/醋酸、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠，进一步优选为醋酸钠、醋酸钠/醋酸、三乙胺，最优选为三乙胺。

优选的，将反应体系pH调节为3～10，进一步优选为5～7，最优选为6.5。

优选的，所述反应时间为8～36小时，进一步优选为16～26小时，最优选为20小时。

优选的，所述反应温度为26℃～回流，进一步优选为35℃～回流，更优选为65℃～回流。

进一步的，反应完毕后使用电渗析脱盐，优选的，使电导率降至10μS/cm以下。

进一步的，脱盐后得到产品使用DAC柱进行柱分离。

进一步的，分离后得到的产品进行过滤、微滤、超滤，喷雾干燥，得到碘佛醇粗品。

优选的，所述反应得到的碘佛醇粗品重结晶溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，进一步优选为乙醇。