[发明专利]一种工业化生产碘佛醇的方法

权利要求书

1.一种工业化生产碘佛醇的方法，以式(3)化合物作为原料，在碱性试剂存在下水解制得碘佛醇粗品，反应式如下所示：

所述碱性试剂选自醋酸钠、醋酸钠/醋酸、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠，进一步优选为醋酸钠、醋酸钠/醋酸、三乙胺，最优选为三乙胺。

2.根据权利要求1所述的方法，将反应体系pH调节为3～10，进一步优选为5～7，最优选为6.5。

3.根据权利要求1所述的方法，所述反应时间为8～36小时，进一步优选为16～26小时，最优选为20小时；所述反应温度为26℃～回流，进一步优选为35℃～回流，更优选为65℃～回流。

4.根据权利要求1所述的方法，进一步的，反应完毕后使用电渗析脱盐，优选的，使电导率降至10μS/cm以下；脱盐后得到产品使用DAC柱进行柱分离；分离后得到的产品进行过滤、微滤、超滤，喷雾干燥，得到碘佛醇粗品。

5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括重结晶步骤，重结晶溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，进一步优选为乙醇。

6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的方法，所述式(3)化合物由式(2)化合物与烷基化试剂通过烷基化反应制备得到，反应式如下所示：

优选的，所述反应烷基化试剂选自氯乙醇、氯乙酰氯、溴乙醇，进一步优选为氯乙醇、氯乙酰氯，最优选为氯乙醇；

进一步包括在反应体系中加入无机碱的步骤，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾，最优选为氢氧化钾；

优选的，所述反应式(2)化合物与烷基化试剂的摩尔当量比为1：(0.9～3.6)，进一步优选为1：(1.2～2.8)，更优选为1:(1.6～2.2)，最优选为1：1.8。

7.根据权利要求6所述的方法，进一步包括调节反应体系pH值的步骤；

优选的，用酸调节体系的pH值，其中所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸，进一步优选为浓盐酸；

优选的，反应体系pH调节至为3～10，进一步优选为5～7；

优选的，所述反应温度为35℃～85℃，进一步优选为45℃～55℃，最优选为50℃；

优选的，所述反应时间为5～36小时，进一步优选为10～18小时，最优选为15小时。

8.根据权利要求6所述的方法，所述式(2)化合物由式(1)化合物与烷基化反应试剂进行反应再水解得到，反应式如下所示：

优选的，所述烷基化反应试剂选自氯乙醇、氯乙酰氯、溴乙醇，进一步优选为氯乙醇、氯乙酰氯，最优选为氯乙酰氯；

优选的，反应温度为26℃～96℃，进一步优选为35℃～85℃，更优选为45℃～55℃；

优选的，反应时间为0.5～8小时，进一步优选为1～5小时，最优选为3小时；

优选的，可以用于本发明的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，最优选为N,N-二甲基甲酰胺；

优选的，水解步骤是在无机碱存在下进行的，优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾，最优选为氢氧化钠。

9.根据权利要求8所述的方法，水解完成后，进一步包括调节反应体系pH的步骤，pH试剂选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸，进一步优选为浓盐酸；

优选的，所述反应体系pH调节为1～10，进一步优选为3～8，更优选为5～6。

10.一种碘佛醇的检测方法：

照高效液相色谱法，用十八烷基键合硅胶为填充剂(250mm*4.6um,5um)，柱温为35℃，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min，进样体积50μl，以乙腈水(0.5：99.5)为流动相，稀释剂水；等度洗脱，采集时间50min。