[发明专利]土甘草A及其衍生物的制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种土甘草A及其衍生物的制备方法，在惰性气体保护下，以醋酸酐为溶剂，2,2‑二甲基‑7‑羟基‑5‑甲氧基‑2H‑苯并吡喃‑6‑甲酸甲酯，对甲氧基苯乙酸或对甲基苯乙酸为原料，三乙胺为催化剂，加热回流搅拌反应，反应结束后，待反应液降至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，获得土甘草A及其衍生物；其中，土甘草A及其衍生物具有以下结构通式I：R为‑OCH₃或者CH₃。本发明还提供了一种土甘草A及其衍生物在制备抗氧化药物中的应用。本发明方法具有合成工艺路线简便可行，目标产物产率较高等特点。

技术领域

本发明属于医药化学领域。更具体地说，本发明涉及一种土甘草A及其衍生物的制备 方法与应用。

背景技术

人体正常细胞的代谢过程中，会产生自由基，如超氧阴离子(O₂^-·)，羟自由基(·OH)，过氧化氢(H₂O₂)等。当人体正常的条件下，抗氧化系统会消除身体多余的自由 基，使体内自由基平衡，但在病理条件下，体内抗氧化系统失衡，致使自由基过剩，此时 过剩的自由基会引起氧化应激反应，与DNA、蛋白质、膜脂等生物大分子发生生物反应，引起细胞损伤，致细胞死亡或者凋亡。研究表明，氧化应激反应与100多种疾病相关，例 如癌症、心血管疾病、衰老、免疫等。因此，抗氧化剂在维持机体正常活动起着重要的作 用。

香豆素(Coumarin)，最基本的结构为苯并α-吡喃酮，香豆素类的化合物广泛的存在于众多天然的植物中，如伞形科、芸香科、豆科等。香豆素类化合物具有对植物和人体 都极为重要，在植物体内，低浓度时可作为一种良性的激素，促进植物生长。对人体而言， 香豆素具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗HIV等多种药理活性。研究表明，香豆素类化合物 大多具有极强的氧化作用，尤其是带有羟基的香豆素。临床证明，绝大多数香豆素类化合物的药理活性与其抗氧化性息息相关，抗氧化活性越强，药理作用越好，有望成为新一类 的抗氧化剂。

两粤黄檀(Dalbergia benthamii Prain)为豆科黄檀属植物，别名蕉藤麻，两粤檀，藤 本，主要分布在广东、广西等地，是广西壮族自治区民间常用的药材之一。主治妇女气血 淤滞所致的月经不调，跌打肿痛等疾病。从壮药两粤黄檀(Dalbergia benthamiiPrain)中 提取出一种直线型吡喃香豆素类化合物—土甘草A(1)，结构式如下，

实验证明，土甘草A(1)具有许多生物活性性质，如抗肿瘤。由于天然植物的资源有限，土甘草A(1)含量低等原因，提取分离操作复杂且难以重现，并且，国内外对土 甘草A的合成研究较少，限制了对土甘草A的进一步研究。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明提供一种土甘草A及其衍生物的制备方法，以2,4,6,-三羟基苯甲酸甲酯和3,3- 二甲基丙烯酸为原料，经PPA关环、磺酰化、甲基化、还原、脱水、迪克曼酯缩合反应 等设计合成土甘草A(1)，并且最后一步迪克曼酯缩合反应中，将对甲氧基苯乙酸乙酯 替换成对甲基苯乙酸乙酯获得另一土甘草A类似物(1c)，以在医药和科研中发挥一定的价值。

为了实现本发明的这些目的和其它优点，提供了一种土甘草A及其衍生物的制备方法， 在惰性气体保护下，以醋酸酐为溶剂，2,2-二甲基-7-羟基-5-甲氧基-2H-苯并吡喃-6- 甲酸甲酯，对甲氧基苯乙酸或对甲基苯乙酸为原料，三乙胺为催化剂，加热回流搅拌反应， 反应结束后，待反应液降至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，柱层析提纯，获得土甘草A及其衍生物；

其中，土甘草A及其衍生物具有以下结构通式I：

R为-OCH₃或者CH₃。