[发明专利]一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法。本发明利用特殊的具有氧化还原双重响应的中间体对替拉扎明进行官能化修饰，再进一步键合到以聚乙二醇和丙交酯为主链的两亲性聚合物上，成功将替拉扎明高分子化，使其能够顺利递送药物到达肿瘤组织内部，由于肿瘤组织中的还原性谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(Hsubgt;2/subgt;Osubgt;2/subgt;)的高表达，使得进入肿瘤组织的聚合物前药能快速响应释放抗癌药，达到杀死癌细胞，抑制肿瘤生长的效果。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤前药，特别涉及一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药还涉及其制备方法，属于化学和医药领域。

背景技术

肝癌是世界上常见的第五大肿瘤之一，致死率仅次于肺癌和胃癌，位于第三。肝癌是一种代谢高的肿瘤，由于其血管的特殊性，导致部分区域的肝癌细胞供氧不足，其耗氧量远高于其他正常组织。所以肝癌组织氧压比其他癌变肿瘤的氧压更低。低氧对肝癌的影响是巨大的，其血管的形成，化疗耐受性的增加，乃至恶性增殖转移都与低氧环境密不可分，尤其是对化疗耐受性的增强，已经成为治疗肝癌的重大阻碍。

多项研究表明，在乏氧条件下的肿瘤细胞对多种化疗药物均出现敏感性下降。而肿瘤细胞敏感性降低以及恶性程度增加与HIF-1α的高表达是密不可分的。肝癌组织乏氧情况更为明显，导致化疗收效不高。而HIF-1α的高表达是导致乏氧环境出现的重要原因，抑制HIF-1α的高表达，增强肿瘤细胞对于化疗药的敏感性，才能使化疗药起到抑制肿瘤生长、杀死癌细胞的作用。因此以抗肿瘤药物进攻乏氧或者HIF-1α系统的分子标靶的策略是可行的，通过抑制相关基因蛋白的转录活性和过度表达来达到理想治疗效果。

替拉扎明是一种具有高效选择性的乏氧响应药物，能高效选择性杀伤肿瘤细胞。TPZ在常氧状态下被还原为TPZ前药，对常氧细胞几乎无毒。而在乏氧状态下，TPZ可经单电子还原为羟胺结构，断裂形成羟基自由基，自由基进攻癌细胞的DNA，使得DNA断裂，乏氧状态下的杀伤力是有氧肿瘤细胞的3000多倍。此外TPZ还能影响癌细胞的新陈代谢，抑制癌细胞的生长和增殖。

但是TPZ也有一些不足。TPZ进入人体后，易被人体自身免疫反应降解；在肿瘤组织处的渗透性较差，代谢速度快，难以抵达肿瘤深处；加大剂量使用时，会出现腹泻、呕吐等毒副作用。如何让TPZ逃逸免疫反应，将TPZ递送进肿瘤组织内部，发挥其最大的效用，是亟待解决的问题。

肿瘤组织中还原性谷胱甘肽(GSH)或活性氧(ROS)处于高表达状态。肿瘤组织中由于H₂O₂的过量产生和积累，其浓度高达50～100μm远高于正常细胞的20μm。还原性谷胱甘肽癌细胞(10～40mm)中的浓度比正常血液环境(2～20μm)高1000倍以上，比正常细胞高4倍以上。

由于TPZ易被降解，且细胞渗透性差，因此延长其在体内的循环时间，提高其在肿瘤组织的蓄积，是实现其临床应用的关键。

发明内容

针对现有技术中TPZ易被降解和细胞渗透性差等技术问题，本发明的第一个目的是在于提供一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药，该前药利用双亲性高分子载体将替拉扎明高分子化，能够实现替拉扎明的胶束化，可以将替拉扎明顺利递送药物到达肿瘤组织内部，并利用肿瘤组织的EPR效应，使其蓄积在肿瘤处，然后被肿瘤细胞摄入和内吞，将TPZ递送进肿瘤组织深处，由于肿瘤组织中的还原性谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(H₂O₂)的高表达，使得进入肿瘤组织的聚合物前药能快速响应释放抗癌药，达到杀死癌细胞，抑制肿瘤生长的效果，很好地解决了TPZ易被降解和细胞渗透性差的问题。

本发明还提供了一种具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药的制备方法，该方法简单，条件温和，收率高，有利扩大生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药，其具有式1所示结构：